胰腺癌微环境中细胞特异性炎症互作的转录组解析：从非编码RNA调控网络到单细胞通讯图谱

本研究针对胰腺导管腺癌(PDAC)高度纤维化和免疫抑制的肿瘤微环境(TME)，通过整合bulk RNA-seq和单细胞转录组(scRNA-seq)分析，系统揭示了非编码RNA(ncRNA)介导的调控网络与细胞间通讯机制。研究人员鉴定出FN1、COL11A1等关键hub基因及circRNA_0004200/miR-424-5p等ceRNA轴，发现巨噬细胞-内皮细胞CXCL8-ACKR1信号通路驱动肿瘤血管生成，为PDAC精准治疗提供新靶点。成果发表于《Clinical and Experimental Medicine》。

　　

胰腺癌被称为"癌症之王"，其中胰腺导管腺癌(PDAC)占病例的80%以上，五年生存率不足10%。这种恶性肿瘤的致命性源于其高度复杂的肿瘤微环境(TME)——由大量纤维化基质、免疫抑制细胞和紊乱的血管网络构成的"铜墙铁壁"，不仅阻碍药物递送，还促进肿瘤免疫逃逸。更棘手的是，PDAC早期诊断缺乏可靠标志物，现有CA19-9等标记物敏感性不足，而传统影像学难以捕捉微小病灶。面对这些挑战，解码PDAC微环境的细胞组成与分子对话机制成为突破治疗瓶颈的关键。

来自霍尔木兹医科大学医学遗传学系的研究团队在《Clinical and Experimental Medicine》发表重要成果。他们创新性地整合bulk和单细胞转录组技术，绘制了PDAC中细胞类型特异的基因调控图谱。通过分析6个GEO数据集和TCGA数据，鉴定出150个差异表达基因(DEGs)和43个circRNA，构建了包含FN1、ITGA3等hub基因的蛋白互作网络。单细胞解析首次揭示CXCL8-ACKR1是巨噬细胞与内皮细胞对话的核心通路，而FN1-integrin介导了基质-上皮细胞互作。这些发现为开发靶向肿瘤微环境的联合策略提供了分子基础。

研究采用多组学整合分析策略：1)从GEO获取6个mRNA/circRNA数据集，通过GEO2R筛选DEGs；2)利用STRING和Cytoscape构建蛋白互作网络，GEPIA2验证hub基因；3)基于TCGA数据建立ceRNA调控网络；4)对GSE197177单细胞数据用Seurat进行聚类注释，CellChat解析细胞互作。所有分析均通过DAVID进行功能富集，GSCA平台评估免疫浸润与药物敏感性关联。

细胞特异性表达模式
单细胞转录组鉴定出20种细胞亚群，显示FN1、COL11A1在成纤维细胞中高表达，CXCL8在巨噬细胞富集，ITGA3在导管细胞特异性表达。这种细胞类型特异的分布提示不同微环境组分在PDAC中具有分工明确的促瘤功能。

ceRNA调控网络
发现hsa_circ_0004200/miR-424-5p/FN1等新型调控轴，其中circANKRD17通过吸附miR-143促进糖酵解，circSEC24A通过miR-215-PDL1轴驱动免疫逃逸，揭示ncRNA在PDAC代谢重编程中的枢纽作用。

巨噬细胞-内皮细胞对话
CellChat分析显示CXCL8-ACKR1是M1型巨噬细胞与内皮细胞的主要通讯渠道。ACKR1作为非典型趋化因子受体，与ICAM1等黏附分子共同塑造炎症性血管生态，可能是克服PDAC免疫排斥的突破口。

临床转化价值
药物敏感性分析表明FN1、ITGA3高表达与甲氨蝶呤耐药正相关，而COL11A1与硼替佐米敏感性负相关。生存分析确定ANLN、COL17A1等7个基因可作为预后标志物，为临床分层治疗提供依据。

这项研究通过多尺度解析PDAC微环境，首次系统阐明ncRNA调控网络与细胞间通讯的协同作用机制。发现的CXCL8-ACKR1炎症轴和FN1-integrin基质信号为突破PDAC治疗困境提供了双靶点策略，而circSEC24A等ncRNA的鉴定为液体活检开发开辟新途径。研究建立的bulk与单细胞联合分析范式，也为其他实体瘤微环境研究提供了方法学参考。随着AI预测模型如SpaRx的发展，这些发现有望加速转化为个体化治疗方案。