综述：纳米颗粒在CAR-T细胞治疗中的应用：非病毒制造、增强体内功能及体内生成CAR-T细胞

这篇综述系统探讨了纳米颗粒（NPs）如何革新CAR-T细胞治疗，重点聚焦三大方向：非病毒载体（non-viral）生产CAR-T细胞、提升其体内持久性与功能，以及通过体内生成技术绕过繁琐的体外（ex vivo）扩增流程。文章深入分析了脂质体（lipid-based）与聚合物（polymeric）NPs的优化策略，并剖析了临床转化面临的监管与安全性挑战，为开发高效、可规模化的NP-CAR-T疗法提供了前瞻性指导。

　　

纳米颗粒：CAR-T细胞治疗的革命性工具

嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法已在血液肿瘤领域取得突破性进展，但传统方法依赖病毒载体和体外操作，存在成本高、周期长等瓶颈。纳米颗粒（NPs）凭借其可编程特性，正成为解决这些痛点的关键。

非病毒制造：打破病毒载体依赖

传统CAR-T生产需用慢病毒（lentivirus）或逆转录病毒（retrovirus）进行基因转导，存在插入突变风险。脂质纳米颗粒（LNPs）和阳离子聚合物（如PEI）通过静电吸附核酸，可实现^90%的基因敲入效率，且无基因组整合风险。例如，mRNA-LNPs系统能在24小时内完成T细胞重编程，大幅缩短制造周期。

增强体内功能：纳米“装甲”加持

CAR-T细胞在实体瘤中易发生耗竭。负载IL-15或PD-1抑制剂的NPs可定点释放细胞因子，将T细胞存活时间延长至₂₈天以上。金纳米棒（AuNRs）近红外光控释技术还能时空激活CAR-T细胞，减少脱靶毒性。

体内生成：跳过体外扩增“马拉松”

直接静脉注射CD3抗体偶联的靶向NPs，可在脾脏原位生成CAR-T细胞。小鼠模型中，单次注射即诱导^40%的T细胞转染，疗效媲美传统疗法。CRISPR-Cas9纳米复合物更可实现体内基因组编辑，为通用型CAR-T开发铺路。

临床转化挑战：从实验室到病床

尽管前景广阔，NPs的免疫原性、大规模生产一致性仍是障碍。FDA已发布纳米药物指南，建议采用质量源于设计（QbD）原则优化制剂。未来，人工智能辅助的NPs个性化设计或将成为破局关键。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献支持结论）