综述：CAR T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤和实体瘤中的机制、临床应用及未来方向

这篇综述系统阐述了嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的突破性进展：通过基因改造T细胞靶向肿瘤抗原（如CD19/BCMA），已在B细胞恶性肿瘤和多发性骨髓瘤（MM）中取得显著疗效，但面临细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性和实体瘤微环境（如缺氧、免疫抑制）等挑战。文章全面探讨了CAR-T信号通路、临床转化策略及安全性优化方案。

　　

Abstract

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法作为肿瘤治疗的革命性手段，通过基因工程改造患者自身T细胞，使其表达特异性识别肿瘤抗原的受体。目前已有6款CAR-T产品获批，在B细胞恶性肿瘤（如急性淋巴细胞白血病）和多发性骨髓瘤（MM）中展现出持久缓解能力。其核心优势在于精准靶向（如CD19⁺或BCMA⁺肿瘤细胞）和肿瘤微环境渗透能力，但实体瘤治疗仍受限于抗原异质性、缺氧核心区和免疫抑制性微环境。

Graphical abstract

典型CAR-T制备流程包括：通过白细胞分离术获取患者T细胞，体外基因编辑构建含抗原识别域（通常为scFv）和共刺激域（如CD28/4-1BB）的CAR载体，扩增后回输患者体内。图示案例显示CAR-T细胞通过识别CD19或BCMA抗原，直接诱导肿瘤细胞裂解。

临床突破与挑战

在血液肿瘤领域，靶向CD19的CAR-T疗法使难治性B细胞恶性肿瘤缓解率达60%-90%，但伴随CRS（特征为IL-6水平飙升）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。针对MM的BCMA靶向疗法则面临抗原逃逸难题。实体瘤治疗障碍更为复杂：肿瘤相关抗原（TAA）表达不稳定，PD-L1⁺免疫抑制细胞浸润，以及血管异常导致的缺氧区均会削弱CAR-T活性。

创新策略

前沿研究聚焦：

1. 双靶点CAR（如CD19-CD22）预防抗原逃逸
2. 装甲CAR（Armored CAR）分泌IL-12改善免疫微环境
3. 调控代谢通路（如mTOR抑制剂）增强T细胞持久性
4. CRISPR-Cas9技术敲除PD-1基因抵抗免疫检查点

安全性管理

分级处理方案是控制毒性的关键：

• 轻度CRS采用托珠单抗（抗IL-6R）
• 严重神经毒性需皮质类固醇冲击
• 新型安全开关（如iCasp9自杀基因）提供精准调控

该领域发展需平衡疗效与毒性，同时突破实体瘤物理屏障和免疫屏障，最终实现个体化癌症免疫治疗的愿景。