综述：线粒体衍生肽在神经退行性疾病治疗中的意义

这篇综述系统梳理了线粒体衍生肽（MDPs，含humanin、MOTS-c和SHLPs）在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和亨廷顿病（HD）中的神经保护机制，重点探讨其通过调控线粒体功能、抑制Aβ毒性、减少氧化应激和神经炎症等通路延缓疾病进展的潜力，为靶向治疗提供新思路。

　　

线粒体衍生肽的发现与分类

线粒体DNA编码的小分子肽（MDPs）近年来成为神经退行性疾病研究热点，主要包括humanin、MOTS-c和SHLPs等家族。这些肽类分子虽长度短（通常<30个氨基酸），但具有跨细胞器调控能力，尤其在应激条件下从线粒体释放至胞质发挥作用。

分子作用机制

humanin通过结合IGFBP-3受体抑制Aβ₄₂诱导的神经元凋亡，实验显示其可使AD模型细胞存活率提升60%。MOTS-c则能激活AMPK通路，改善PD模型中多巴胺能神经元的线粒体膜电位（ΔΨm提升约2.1倍）。SHLP-2被证实可减少mHTT蛋白聚集体达45%，其机制涉及上调热休克蛋白HSP70表达。

疾病特异性保护效应

在AD模型中，MDPs显著降低海马区Aβ斑块负荷（p<0.01），同时抑制小胶质细胞过度激活导致的IL-6分泌。对于PD，MOTS-c能逆转MPTP诱导的黑质纹状体通路损伤，使酪氨酸羟化酶（TH）阳性神经元数量增加80%。HD研究则发现SHLPs可延缓R6/2转基因小鼠运动功能障碍发生时间达3周。

临床转化挑战

尽管动物实验效果显著，MDPs仍面临血脑屏障穿透率低（<1%）、半衰期短（humanin血浆t_1/2仅15分钟）等问题。纳米载体包裹技术和肽结构修饰（如D型氨基酸替换）是目前提高生物利用度的主要策略。

未来研究方向

亟待阐明MDPs与线粒体-内质网偶联（MAMs）的交互关系，开发针对不同疾病亚型的特异性激动剂，并建立更接近人类的灵长类动物模型验证疗效。