综述：记忆相关即刻早期基因在突触功能、记忆过程和神经系统疾病中的作用

这篇综述系统阐述了即刻早期基因（IEGs）在突触可塑性（LTP/LTD）、记忆形成和神经系统疾病中的关键作用。文章重点解析了c-Fos/c-Jun（AP-1复合体）、Zif268（Egr-1）、Npas4等转录因子型IEGs，以及Homer1a、Arc（Arg3.1）、BDNF、Narp等效应蛋白型IEGs的分子机制，揭示了它们在突触AMPA受体（AMPAR）内吞、稳态可塑性调节中的核心功能，并探讨了这些基因在阿尔茨海默病（AD）、精神分裂症等疾病中的病理改变。

　　

记忆相关即刻早期基因：大脑可塑性的分子开关

引言
神经元激活后数分钟内，即刻早期基因（IEGs）的转录就会被快速启动。这些基因根据功能可分为两类：作为转录因子调控基因表达，或作为效应蛋白直接参与突触活动。表1列出了与记忆和突触可塑性相关的IEGs，包括ATF3、c-Fos、Zif268等转录因子，以及Homer1a、Arc等效应蛋白。这些IEGs的激活对长时记忆的形成和突触可塑性的诱导至关重要，同时也是标记神经元活动集合体的有力工具。

转录因子型IEGs
AP-1二聚体家族
AP-1由Fos、Jun、ATF和Maf家族成员组成二聚体。c-Fos含有DNA结合域、亮氨酸拉链等结构域，与c-Jun形成AP-1复合体后发挥转录调控作用。在突触可塑性方面，theta节律刺激诱导的小脑LTP会触发NMDA受体依赖的c-Fos表达。c-Fos缺失小鼠表现出海马CA3-CA1突触LTP受损和空间长时记忆缺陷。有趣的是，c-Fos不仅参与记忆编码，还特异性地参与记忆痕迹的长期存储。

c-Jun作为AP-1的另一核心组分，其转录活性受JNK激酶调控。在海马CA1区，c-Jun突变会导致LTP受损但不影响LTD。行为学研究表明，空间新颖性和嗅觉记忆形成都会诱导c-Jun表达。

Zif268（又称Egr-1）含有三个锌指结构域，能结合GC富集反应元件。其启动子区含有CRE、SRE等多个调控位点，受MAPK/ERK信号通路严格调控。Zif268敲除小鼠表现出晚期LTP缺陷和空间记忆障碍，而恐惧记忆再巩固过程需要海马Zif268的参与。在阿尔茨海默病中，Zif268通过调控BACE1基因促进β淀粉样蛋白（Aβ）生成。

Npas4作为bHLH-PAS家族成员，在抑制性突触形成中发挥独特作用。它通过增加CA1锥体神经元上CCK阳性GABA能神经元的突触输入来维持神经环路平衡。在记忆方面，Npas4条件性敲除会损害情境恐惧记忆，而CA3区特异性恢复Npas4表达可逆转这种缺陷。

效应蛋白型IEGs
Homer1a是Homer1基因的可变剪接产物，通过取代长亚型Homer1b/c来解耦mGluR1/5与IP3受体的连接。这一过程会降低突触表面AMPAR的保留，实现稳态下调。在睡眠-觉醒周期中，腺苷通过A1受体促进Homer1a突触定位，参与突触重塑。行为学显示，Homer1a敲除会损害恐惧条件反射，而过度表达则损害空间工作记忆。

Arc（Arg3.1）具有独特的病毒样衣壳结构，能自我组装成mRNA转运载体。在突触可塑性方面，Arc通过促进AMPAR内吞参与mGluR依赖的LTD和稳态可塑性调节。Arc缺失会阻断恐惧记忆的巩固和再巩固过程。值得注意的是，在阿尔茨海默病中，Aβ会导致Arc持续表达，形成病理性正反馈循环。

BDNF作为神经营养因子，其前体proBDNF通过p75NTR受体促进LTD，而成熟BDNF通过TrkB受体增强LTP。BDNF val66met多态性与人类记忆缺陷密切相关，而BDNF半合子敲除小鼠表现出恐惧消退记忆障碍。在治疗方面，BDNF基因转移可改善阿尔茨海默病模型的记忆缺陷。

Narp能形成多聚体复合物，与AMPAR共聚集于兴奋性突触。在BDNF信号驱动下，Narp参与PV阳性中间神经元兴奋性输入的稳态调节。行为学研究发现，前额叶皮层Narp的局部破坏会阻断强化物贬值行为，而Narp敲除小鼠表现出吗啡条件性位置偏好的消退障碍。

衰老与神经系统疾病
衰老过程中IEGs表达普遍下降，如Arc转录抑制与其启动子甲基化增加相关。相反，在阿尔茨海默病中c-Fos表达升高，而Zif268表达降低。精神分裂症患者前额叶皮层显示Narp和GAD65共下调，导致抑制性控制减弱。在成瘾行为中，可卡因会快速诱导纹状体c-Fos表达，而Narp参与吗啡戒断的厌恶反应。

结语
IEGs构成了神经可塑性和记忆形成的分子基础。它们通过精确的时空表达调控，在突触重塑、记忆痕迹形成和神经精神疾病发生中扮演关键角色。未来研究需要进一步阐明不同IEG组合的协同机制，以及它们在神经疾病治疗中的转化潜力。