多环醇衍生物通过激活Cdk5/p25-tau通路改善脑型疟疾相关认知障碍的研究

为解决脑型疟疾幸存者中约25%出现认知障碍的临床难题，研究人员开展了一项关于多环衍生物SR4-01至SR4-04作为青蒿琥酯辅助疗法的研究。通过实验性脑疟模型发现，SR4-02和SR4-04能显著抑制Cdk5-p25介导的tau蛋白Ser396位点异常磷酸化，恢复海马神经元树突复杂性，并在行为学测试中改善长期记忆（Barnes迷宫）和短期记忆（T迷宫）。该研究为tau病理相关的神经退行性疾病提供了潜在治疗策略。

　　

在神经科学领域，一个令人振奋的发现揭示了多环醇衍生物对抗脑型疟疾认知后遗症的分子机制。当周期蛋白依赖性激酶5（Cdk5）与其辅助因子p25结合形成复合物时，会像脱缰的野马一般过度激活tau蛋白激酶II（TPKII）活性，导致tau蛋白在Ser³⁹⁶/404位点发生病理性磷酸化。这种分子层面的异常如同多米诺骨牌，引发微管结构崩塌、神经元突触丢失，最终表现为认知功能障碍。

研究团队精心设计了四种结构精巧的多环化合物（SR4-01至SR4-04），让它们与抗疟主力军青蒿琥酯并肩作战。通过Barnes迷宫（检测空间记忆）和T迷宫（评估工作记忆）等行为学实验，SR4-02和SR4-04展现出令人惊喜的"脑修复"能力——不仅能降低海马区磷酸化tau蛋白的表达水平，还通过高尔基染色观察到CA1/CA3区神经元重新长出茂密的树突"枝丫"。更妙的是，Western blot数据证实SR4-04就像精准的分子剪刀，有效剪断了Cdk5-p25引发的tau蛋白过度磷酸化链条。

这些发现为遭受脑型疟疾折磨的儿童带来了曙光，特别是当考虑到小胶质细胞激活标志物Iba-1和促炎因子IL-1β水平同步下降时，意味着这类化合物可能通过多靶点协同作用，既平息神经炎症风暴，又修复tau蛋白相关的"记忆分子高速公路"。这项研究为开发对抗神经退行性疾病的新型鸡尾酒疗法提供了迷人的化学蓝图。