综述：从吸收到排泄：衰老机体对药物的处置——药代动力学变化及其对药物管理影响的综述

这篇综述系统阐述了衰老对药物吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（elimination，ADME）过程的影响，重点探讨了肾功能减退（GFR下降）、肝代谢酶（CYP3A/CYP2C19）活性变化及转运蛋白（P-gp/BCRP）功能改变对老年患者用药安全性的影响，为临床实施个体化给药（如LOT苯二氮?类药物选择）提供了循证依据。

　　

吸收

胃肠道功能的年龄相关改变

口服给药途径在老年群体面临独特挑战。16-23%的普通老年人群存在吞咽困难（dysphagia），在76岁以上人群中升至27%，而帕金森病和阿尔茨海默病患者风险更高。尽管健康老年人的胃排空改变存在争议，但胃酸分泌减少（hypochlorhydria）和肠粘膜萎缩确会影响弱酸/弱碱药物的溶解。值得注意的是，质子泵抑制剂（PPI）长期使用会进一步升高胃内pH值，改变酮康唑等pH依赖性药物的吸收。

生物利用度的影响因素

首过代谢（first-pass metabolism）变化呈现药物特异性：维拉帕米等高肝提取率药物生物利用度稳定，而需CYP激活的前药（如氯吡格雷）可能因CYP2C19活性下降而失效。最新动物实验显示衰老肠道PEPT2转运体表达上调，但临床意义尚不明确。特别值得关注的是，衰弱（frailty）状态会使氨氯地平的暴露量增加37%，这提示临床评估应超越实际年龄，关注功能状态。

分布

体成分改变

典型的衰老特征包括瘦体重（lean body mass）减少（平均每十年下降1.2kg）和脂肪组织增加（尤其内脏脂肪）。这使得地西泮等亲脂药物表观分布容积（V_d）增大，半衰期延长至年轻人的2-3倍；而庆大霉素等亲水药物则因总体水分减少15-20%导致血药浓度升高。临床需警惕地高辛在老年患者的V_d缩减（从6-8 L/kg降至4-5 L/kg），常规剂量可能引发毒性。

蛋白结合变化

尽管健康老年人白蛋白仅每十年下降4%，但住院患者可骤降20%。对于华法林（蛋白结合率99%）等窄治疗窗药物，即使轻微的低白蛋白血症也会显著增加游离药物分数。监测游离型苯妥英浓度在老年患者尤为重要，因其治疗窗（10-20 μg/mL）的蛋白结合率高达90%。

代谢

肝代谢功能衰退

肝脏质量每十年减少约20%，肝血流量年递减0.3-1.5%。这使得普萘洛尔等高提取率药物（extraction ratio >0.7）的系统清除率下降更为显著。CYP3A4活性与握力（handgrip strength）呈正相关（r=0.42，p<0.01），男性患者肌肉减少症（sarcopenia）可导致该酶活性降低达40%。

代谢通路差异

I相代谢（CYP450）受损明显：CYP3A底物（如氨氯地平）AUC在衰弱老人增加37%，而CYP2C19活性在女性脂肪肝患者显著降低。相比之下，II相代谢（UGT/SULT）相对稳定，这解释了为何奥沙西泮（直接葡萄糖醛酸化）比经CYP代谢的咪达唑仑更适合老年患者。表观遗传学研究显示，衰老肝脏中SULT1A1基因启动子区甲基化增加，可能导致对乙酰氨基酚的硫酸化代谢途径效率下降。

排泄

肾功能减退

肾小球滤过率（GFR）自30岁后每年下降1 mL/min，但血清肌酐可能因肌肉量减少而假性正常化。Cockcroft-Gault公式在衰弱老人可能高估肾功能达30%，而胱抑素C（cystatin C）可能更准确。阿米卡星等主要经肾排泄的药物需根据肌酐清除率（CrCl）调整剂量：当CrCl 30-50 mL/min时剂量减半，<30 mL/min时用常规剂量的1/3。

肾小管分泌改变

有机阴离子转运体（OAT1/3）介导的分泌功能衰退与GFR下降不同步。在严重慢性肾病（CKD 4-5期）患者，甲氨蝶呤的OAT3介导的清除率额外降低58%。这解释了为何某些β-内酰胺类抗生素（如哌拉西林）在老年患者更易引发神经毒性（发生率约3.7%）。

肝胆排泄变化

PBPK模型显示，肾功能不全会通过"肝肾轴"间接抑制肝脏MRP2转运体功能。在肌酐清除率<30 mL/min的患者，利伐沙班的胆汁排泄占比从常规的28%降至15%，此时需调整给药方案（从20mg qd改为15mg qd）。

临床实践启示

2023年Beers标准推荐：避免长效苯二氮?类（如氟西泮t_1/2＞100h），优选劳拉西泮（t_1/2 10-20h）。对于疼痛管理，芬太尼（CYP3A4代谢）比经肾排泄的哌替啶（50%以原形排出）更安全。抗胆碱能负荷量表（Anticholinergic Burden Scale）评分≥3时，应考虑替换奥昔布宁等强抗胆碱能药物为米拉贝隆。治疗药物监测（TDM）对老年患者尤为重要：地高辛靶浓度应控制在0.5-0.9 ng/mL，较年轻患者（0.8-1.2 ng/mL）更为保守。