脑干体积减少：阿尔茨海默病高危人群早期神经退行性变的关键宏观结构标志物

本研究针对阿尔茨海默病(AD)高危人群（轻度认知障碍[MCI]患者和极高多基因风险[AD-PRS]携带者），通过T1加权磁共振成像(MRI)发现脑干体积减少是早于典型皮层萎缩的显著特征。研究证实脑干体积与AD遗传风险负相关（UK Biobank验证：β=-0.002,P=0.03），其关联强度超过150个常规MRI特征（Z>2.3）。这一发现为AD早期自主神经功能障碍提供了生物学机制解释，并为脑干作为候选生物标志物提供了新证据。

　　

研究背景与科学问题
阿尔茨海默病(AD)的神经退行性变通常被认为始于内侧颞叶，但越来越多的证据表明，调控睡眠、血压等自主神经功能的脑干结构可能更早受累。脑干中的蓝斑核（locus coeruleus）是tau病理最早沉积的部位之一，而自主神经症状（如睡眠障碍、听力下降）常在AD确诊前数十年就已出现。然而，当前AD诊断的ATN（Amyloid-Tau-Neurodegeneration）框架中，脑干的宏观结构变化尚未被充分重视。

研究设计与方法
英国埃克塞特大学（University of Exeter）NIHR生物医学研究中心的Thomas M Lancaster团队联合卡迪夫大学研究者，通过两项前瞻性研究探索这一问题：

1. HCP-Aging队列：148名MCI患者与人口学匹配的健康对照（平均年龄67岁），使用FreeSurfer 7.1.1分析脑干体积；
2. PROTECT-RbG队列：13名无症状但AD多基因风险评分(PRS)极高的APOEε3/ε3基因型携带者，对比150个常规MRI特征；
3. UK Biobank验证：31,968人数据验证AD-PRS与脑干体积的遗传关联。

关键技术包括：全基因组关联分析(GWAS)衍生PRS计算、FreeSurfer自动化分割（如图1展示的脑干分割效果）、多变量线性回归（校正年龄/性别/颅内容积等）以及效应量排序分析（Z-score检验）。

主要发现
1. 脑干体积在AD高危人群中显著减少

• MCI组脑干体积较对照组降低0.29单位（β=-0.29,P=0.018,Cohen's d=-0.39）；
• 高AD-PRS组脑干体积降低更显著（β=-1.29,P=0.002,d=-2.0），且独立于APOEε4影响（β=-1.05,P=0.005）。

2. 脑干变化的特异性
在150个MRI特征中，脑干体积与AD风险的关联强度排名前5%（HCP-Aging: Z=2.54,P=0.011；PROTECT-RbG: Z=2.31,P=0.021）。UK Biank验证显示类似趋势（Z=1.622,P=0.052），但未达全基因组显著性。

3. 共享病理机制
脑干体积与AD易损区（如海马、边缘系统）结构变化高度相关（r=-0.37,P=0.02），提示共同退行性通路。

结论与意义
该研究首次证实：

1. 时间序列：脑干体积减少可能早于典型皮层萎缩，支持Braak分期中tau病理从脑干向皮层扩散的理论；
2. 生物标志物潜力：脑干体积或可作为AD preclinical阶段的影像学生物标志物，尤其适用于无APOEε4的高遗传风险人群；
3. 临床转化：为AD相关的自主神经症状（如睡眠障碍、血压异常）提供了神经结构基础，提示脑干靶向干预可能是AD预防的新方向。

研究局限性包括样本量较小（特别是RbG队列）和缺乏纵向数据。未来需结合tau-PET等分子影像技术，明确脑干体积减少与AD病理的具体时空关系。论文发表于《Alzheimer's Research & Therapy》，为AD早期诊断提供了新的神经影像学视角。