综述：脂肪连接素及其受体AdipoR1/2在炎症性肠病中的作用

这篇综述深入探讨了脂肪连接素(APN)及其受体(AdipoR1/2)在炎症性肠病(IBD)中的双重调控机制。文章系统分析了APN通过不同受体调控代谢(AMPK/PPAR通路)、炎症(IL-6/TNF-α)和纤维化(TGFB1/TIMP1)的分子机制，提出APN类似物AdipoRon可能通过AdipoR1/2-IGF和AdipoR1/2-SIRT1轴改善IBD症状的创新观点，为IBD治疗提供了新的靶向策略。

　　

脂肪连接素及其受体在炎症性肠病中的复杂作用

引言
肠道通过复杂的免疫网络实现营养吸收的基本生理功能，其失衡易导致炎症性肠病(IBD)，包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。目前临床治疗策略有限，亟需开发新靶点。脂肪连接素(APN)作为脂肪细胞分泌的脂肪因子，具有调节能量代谢和免疫反应的双重功能。有趣的是，APN水平与CD严重程度呈负相关，却与UC结肠纤维化正相关，这种矛盾现象暗示APN在IBD中可能存在受体特异性调控机制。

APN及其受体的结构特征
APN在血液循环中以不同分子量形式存在，其C1Q结构域赋予其与胶原和TNF家族相似的功能特性。AdipoR1和AdipoR2作为七次跨膜蛋白，通过RING结构域促进泛素化。分子对接显示APN通过C1Q结构域与AdipoR1/2结合，结合位点分别位于G105-L238和K172-T243区域。

组织分布与表达模式
APN和AdipoR2蛋白在结肠中高表达，这是IBD的主要病变器官。单细胞转录分析显示，APN主要分布于结肠远端肠细胞、杯状细胞和内分泌细胞中。值得注意的是，成年小鼠结肠是APN研究的可行模型，APN缺失会增强结肠上皮细胞增殖活性。

分子机制解析
靶标筛选发现APN与IBD的靶点交集巨大，核心靶点网络分析揭示：

1. 通过AdipoR1/2调控代谢：INS、GAPDH、PPARG、AKT1等
2. 通过AdipoR1调控免疫：IL-6、CXCL10、FOXP3等
3. 通过AdipoR2调控纤维化：TGFB1、TIMP1等

功能富集分析表明：

• APN通过AdipoR1/2调控AMPK、HIF-1、PPAR信号通路
• 通过AdipoR2特异性调控PI3K-Akt通路
• TNF-α和AMPK可能直接与AdipoR1相互作用

治疗前景展望
AdipoRon作为AdipoR1/2双激动剂，可能通过以下机制改善IBD：

1. 降低TNF-α和IL-6水平缓解CD症状
2. 上调P-AKT、PPARA、PPARG表达
3. 下调NLRP3炎症小体活性
4. 恢复TIMP1/TGFB1平衡改善纤维化
5. 通过AdipoR1-NOD2轴调节肠道菌群
6. 激活AdipoR1/2-SIRT1通路增强自噬

未解问题与展望
尽管APN在IBD治疗中展现多靶点潜力，但其具体作用机制仍需深入阐明。临床数据的缺乏也使得APN治疗IBD的有效性和安全性有待验证。此外，APN类似物的递送系统和与其他治疗方法的联合应用也是未来研究的重要方向。

结论
APN通过AdipoR1/2受体特异性调控网络在IBD中发挥复杂作用：AdipoR1/2共同调控代谢过程，AdipoR1主导神经和免疫调节，AdipoR2则主导营养能量稳态。这种受体特异性调控为开发精准治疗策略提供了理论基础，AdipoRon等受体激动剂有望成为IBD治疗的新选择。