综述：脓毒症及脓毒症相关器官功能障碍中蛋白质乙酰化的分子机制与功能

这篇综述系统阐述了蛋白质乙酰化（acetylation）在脓毒症（sepsis）及其相关器官功能障碍（SAODs）中的调控作用，重点分析了乙酰转移酶（HATs）和去乙酰化酶（HDACs/SIRTs）通过修饰HMGB1、NF-κB p65等关键靶点调控炎症、氧化应激和细胞死亡的分子机制，并探讨了以乙酰化调节剂（如TSA、RSV）为潜在治疗策略的转化前景。

乙酰化及其调控酶

乙酰化是一种可逆的翻译后修饰（PTM），由乙酰转移酶（KATs/HATs）和去乙酰化酶（KDACs/HDACs）动态调控。乙酰化通过改变赖氨酸残基电荷影响蛋白质功能，分为组蛋白和非组蛋白乙酰化。组蛋白乙酰化（如H3K64ac）通过松弛染色质促进基因转录；非组蛋白乙酰化则通过调节酶活性（如G6PD K89ac激活、K403ac抑制）、稳定性（如DOT1L K358ac抗降解）和亚细胞定位（如PD-L1 K263ac抑制核转位）参与多种生物学过程。

乙酰化在脓毒症中的作用

HMGB1乙酰化：脓毒症中，HATs（如p300/CBP）与HDACs（如SIRT1/HDAC4）失衡导致HMGB1 K12/K29位点乙酰化增强，促进其从巨噬细胞胞核向胞质转位并通过外泌体释放，加剧内皮通透性和全身炎症。

NF-κB通路：p65亚基K310位点乙酰化（由ACLY提供乙酰基）激活NF-κB，驱动促炎因子表达；而K218位点乙酰化（依赖HDAC3）则抑制该通路。SIRT1通过去乙酰化p65 K310缓解炎症，而SIRT5通过竞争性抑制SIRT2增强p65乙酰化，改善免疫抑制期脓毒症的低炎症状态。

组蛋白修饰：脓毒症中，TREM-1启动子区H3/H4乙酰化（依赖P300）促进炎症，而c-Jun启动子区H3/H4低乙酰化（HDAC2介导）抑制抗炎基因表达。

脓毒症相关器官功能障碍中的乙酰化调控

急性肺损伤（ALI）：

• 肺泡上皮细胞中，FoxO3a乙酰化激活NLRP3介导的焦亡；SIRT3去乙酰化FoxO3a可缓解此过程。
• 内皮细胞中，HDAC6抑制剂Tub A增加MyD88乙酰化，加剧TLR4/NF-κB通路驱动的血管渗漏。

脓毒症心肌抑制（SIMD）：

• SIRT1介导的p53去乙酰化抑制Bax表达，减轻心肌凋亡；SIRT3通过去乙酰化TCA循环酶（如SDHA）改善线粒体能量代谢障碍。

急性肾损伤（SAKI）：

• SIRT1促进Beclin1去乙酰化（K430/K437）激活自噬，而SIRT7抑制Parkin乙酰化增强线粒体自噬，共同缓解肾小管损伤。

肝/肠损伤：

• 肝细胞中SIRT1去乙酰化NICD抑制Notch信号通路，减轻炎症；肠上皮细胞中SIRT3去乙酰化SOD2 K68恢复抗氧化活性。

靶向乙酰化的治疗策略

HDAC抑制剂：TSA（I/II类HDAC抑制剂）通过增强组蛋白乙酰化降低脓毒症小鼠死亡率；MS-275（I/IV类）抑制HDAC4减轻SAKI。

SIRT激活剂：白藜芦醇（RSV）激活SIRT1，去乙酰化HMGB1和NF-κB p65，改善多器官功能障碍；褪黑素通过SIRT3-TFAM去乙酰化促进线粒体自噬。

未来展望

需进一步明确器官特异性乙酰化图谱、位点特异性功能差异及PTM交互作用（如乙酰化-泛素化竞争），以开发精准治疗药物。