改良版标准美国饮食短期摄入扰乱MMTV-PyMT转基因小鼠代谢平衡并加剧DNA损伤

本研究针对肥胖与高血糖作为乳腺癌不良预后的风险因素，通过构建改良版标准美国饮食（SAD2）模型，首次揭示了该饮食模式通过促进氧化DNA损伤、晚期糖基化终末产物（AGEs）积累及致癌转录因子Foxm1表达，加速MMTV-PyMT小鼠乳腺肿瘤发生。这项发表于《Breast Cancer Research》的研究为理解饮食诱导的乳腺癌进展机制提供了新视角。

　　

肥胖与乳腺癌的关联已成为全球公共卫生领域的重要议题。据统计，美国超过三分之二的成年人超重或肥胖，而肥胖乳腺癌患者的死亡风险比正常体重患者高出30%。尽管高脂饮食（HFD）和西式饮食已被用于研究肥胖与乳腺癌的关系，但这些模型未能真实反映美国人日常摄入的"高能量、低营养"饮食特征。这一空白促使研究人员探索更贴近现实的饮食模型对乳腺癌的影响。

美国阿拉巴马大学伯明翰分校（University of Alabama at Birmingham）的研究团队在《Breast Cancer Research》发表了一项创新研究。他们采用改良版标准美国饮食（SAD2）——一种含35%脂肪、模拟美国人典型饮食组成的配方，通过12周的短期干预，在MMTV-PyMT转基因乳腺癌小鼠模型中观察到：该饮食不仅加速肿瘤发生、降低生存率，更首次揭示了饮食诱导的DNA损伤与糖代谢紊乱在肿瘤进展中的关键作用。

研究主要采用四种关键技术：1）MMTV-PyMT转基因小鼠模型模拟人类乳腺肿瘤进展；2）修复辅助损伤检测（RADD）技术定量肿瘤组织DNA损伤；3）免疫荧光分析Foxm1、GLUT1等关键蛋白表达；4）代谢组学检测血浆细胞因子和激素水平。

SAD2-fed mice have increased body weight
研究发现SAD2饮食显著增加MMTV-PyMT小鼠体重（30.04±0.60 g vs 27.72±0.93 g），内脏脂肪增加46%，这与临床肥胖特征相符。

SAD2 increases adiposity in FVB and MMTV mice
饮食干预导致所有脂肪库增重，其中MMTV小鼠性腺脂肪增幅达74%（238.8±17.8 mg vs 137.1±11.9 mg），证实SAD2有效诱导肥胖表型。

SAD2 increases glycation products and DNA damage in MMTV tumors
最具突破性的发现是SAD2肿瘤中晚期糖基化终末产物（AGEs）增加2.1倍（p<0.01），同时氧化DNA损伤标志物53BP1升高4.3倍（p<0.0001），首次建立饮食-糖化应激-基因组不稳定的直接关联。

SAD2 affects the levels of DNA repair proteins in MMTV mice
分子机制研究表明，致癌转录因子Foxm1表达增加1.8倍（p<0.05），伴随DNA修复酶Polβ上调和Ape1下调，形成独特的"高损伤-低修复"分子特征。

这项研究的重要意义在于：1）创建首个能同时模拟美国人饮食习惯和乳腺癌代谢特征的动物模型；2）揭示SAD2饮食通过GLUT1-Foxm1轴和AGEs积累双重途径促进肿瘤进展的新机制；3）为肥胖乳腺癌患者的精准干预提供潜在靶点，如针对Foxm1或糖代谢通路的治疗策略。特别值得注意的是，短期（12周）饮食干预即能诱发显著的分子改变，这对临床饮食管理具有重要警示意义。

研究也存在一定局限性：FVB/N小鼠品系对肥胖诱导的抗性可能弱化了代谢炎症反应；未检测长期饮食影响；缺乏对人类乳腺癌样本的验证。未来研究可拓展至其他基因背景的小鼠模型，并探索GLP-1/GIP双激动剂等代谢药物在SAD2模型中的干预效果。这项研究为理解"饮食-代谢-癌症"三位一体的复杂关系提供了重要实验依据。