肝细胞癌中瘤内微生物与DNA甲基化基因表达的关联机制及临床意义研究

本研究针对肝细胞癌(HCC)瘤内微生物组与DNA甲基化通路的交互作用展开深入探索。福建医科大学附属第一医院团队通过16S rRNA测序和qRT-PCR技术，首次揭示Propionibacterium、Mycoplasma等6种特征菌属与BMI1、EZH2等关键甲基化基因的负相关关系，为阐明微生物-表观遗传互作驱动HCC进展提供了新证据，发表于《Digestive Diseases and Sciences》具有重要转化医学价值。

　　

肝细胞癌(HCC)作为全球第三大癌症死因，每年导致约80万死亡病例，其发生发展与肝炎病毒、酒精性肝病等因素密切相关。近年研究发现，除肠道菌群外，肿瘤组织内定植的微生物可能通过表观遗传调控参与HCC进展，但具体机制尚未阐明。尤其值得注意的是，作为HCC主要诱因的乙肝病毒(HBV)感染与瘤内菌群的关联研究仍属空白。

福建医科大学附属第一医院肝病研究所的Wei Chen、Xiang Zhang等研究人员在72例HCC患者的癌与癌旁组织样本中，采用16S rRNA基因测序分析微生物组成，结合qRT-PCR检测DNA甲基化相关基因(BMI1、EOMES、EZH2、SPOCD1)表达。通过生物信息学分析和临床相关性研究，首次系统揭示了瘤内特征菌群与表观遗传调控网络的相互作用模式。该成果发表于《Digestive Diseases and Sciences》，为HCC的微生物-表观遗传联合治疗提供了新靶点。

关键技术方法包括：1) 72对HCC组织样本的16S rRNA V4区扩增测序；2) 基于LEfSe算法的差异菌群筛选；3) TCGA数据库生存分析与免疫浸润评估；4) qRT-PCR定量关键甲基化基因表达。

微生物组特征分析
研究未发现肿瘤与正常组织间α多样性差异(Chao/Simpson/Shannon指数)，但β多样性分析显示菌群结构显著改变。PCA显示瘤内菌群呈对称分布，优势菌门为Proteobacteria(变形菌门)、Firmicutes(厚壁菌门)等。

差异菌群鉴定
LEfSe分析鉴定出6种HCC特征菌属：Propionibacterium(丙酸杆菌属)、Mycoplasma(支原体属)等在肿瘤中富集，而Pseudomonas(假单胞菌属)显著降低。配对t检验证实这些菌属丰度变化具有统计学意义。

微生物-基因互作网络
生存分析显示BMI1(P=0.008)、EZH2(P=0.0002)等高表达患者预后较差。相关性研究发现：

• Propionibacterium与SPOCD1(r=-0.41)、EOMES呈负相关
• Mycoplasma抑制BMI1、EZH2表达
• Pseudomonas与所有4个甲基化基因正相关(r_BMI1=0.54)

讨论与意义
该研究首次建立HCC瘤内Propionibacterium/Mycoplasma-Pseudomonas菌群平衡与DNA甲基化调控的关联模型：

1. 促瘤菌属可能通过短链脂肪酸(SCFAs)抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)，下调EOMES等免疫相关基因
2. Pseudomonas的LPS-TLR4-NF-κB通路激活BMI1/EZH2，促进肿瘤干细胞特性
3. 菌群互作网络与HBV感染、T细胞浸润等临床特征显著相关

这些发现为开发基于微生物组调控的表观遗传疗法提供了理论依据，例如联合抗生素清除促瘤菌属或补充益生菌调节甲基化状态。未来需通过单菌株功能实验和空间多组学进一步验证机制。