双靶向VEGFR2和CSF1R的SYHA1813为BRAF野生型与突变型黑色素瘤提供新型治疗策略

本研究针对黑色素瘤治疗中BRAF基因型异质性导致的疗效差异问题，开发了同时靶向血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)和集落刺激因子1受体(CSF1R)的双重抑制剂SYHA1813。通过皮下移植瘤和心内转移模型证实，该药物单药治疗对BRAF野生型(72.5%抑制率)和V600E突变型(79.8%抑制率)黑色素瘤均具显著疗效，与维莫非尼联用可协同增强抗肿瘤效果(72.9%抑制率)，并能减少76.6%的转移负荷。该研究为克服肿瘤微环境介导的治疗抵抗提供了新思路。

　　

黑色素瘤作为最具侵袭性的皮肤恶性肿瘤，其治疗始终面临两大难题：约半数BRAF野生型患者对现有靶向治疗无应答，而BRAF V600E突变患者又面临高达50%的耐药率。更棘手的是，肿瘤微环境(TME)中血管内皮生长因子(VEGF)驱动的血管生成与集落刺激因子1(CSF-1)介导的免疫抑制形成恶性循环，传统单靶点药物往往顾此失彼。中国科学院上海药物研究所中山药物创新研究院的研究团队在《Cancer Cell International》发表的最新研究，通过双靶点抑制剂SYHA1813同时阻断VEGFR2和CSF1R信号通路，为这一困境提供了突破性解决方案。

研究采用皮下移植瘤模型(NOD-SCID小鼠)和心内转移模型(裸鼠)，通过小动物活体成像、免疫组化等技术评估药物疗效。关键发现包括：在BRAF野生型MeWo模型中，SYHA1813单药(5 mg/kg)实现72.5%的肿瘤生长抑制，显著优于维莫非尼；在BRAF V600E突变型A375模型中，2.5 mg/kg剂量与维莫非尼联用产生协同效应，抑制率提升至72.9%。机制研究表明，该药物可同步下调血管标记物CD31/CD105表达(降幅65-80%)和M2型巨噬细胞标记CD206(降幅50-60%)。

研究结果部分揭示：1) 在BRAF野生型模型中，SYHA1813通过剂量依赖性抑制CD31⁺微血管密度和F4/80⁺巨噬细胞浸润，使Ki67⁺增殖细胞减少；2) 对BRAF突变型模型，该药物同样显示剂量依赖性抗血管生成作用，并显著降低CD206⁺ M2型巨噬细胞极化；3) 联合治疗组呈现"1+1>2"效应，肿瘤重量较单药组进一步降低3倍；4) 心内转移模型证实SYHA1813可减少76.6%转移灶，尤其抑制颅骨和股骨转移。

该研究的创新性在于首次证实VEGFR2/CSF1R双重阻断可打破TME中血管-免疫细胞的互作循环：一方面通过抑制VEGFR2阻断内皮细胞分泌CSF-1，另一方面通过CSF1R抑制减少M2巨噬细胞分泌促血管因子如VEGF-C。这种双向调控机制使SYHA1813成为首个能同步改善肿瘤"冷微环境"和"血管异常化"的小分子药物，为临床解决BRAF野生型患者无药可医、突变型患者易耐药的困境提供了新选择。目前该药物已进入中国II期临床试验(NCT06739213)，在高级别脑膜瘤中显示良好穿透血脑屏障的能力，本研究为其向黑色素瘤适应症拓展提供了关键理论依据。