miransertib治疗PIK3CA相关过度生长谱系和Proteus综合征的安全性与耐受性：一项开放标签的1/2期MOSAIC研究

推荐：针对PIK3CA相关过度生长谱系(PROS)和Proteus综合征缺乏靶向治疗的难题，研究人员通过开放标签1/2期MOSAIC研究(NCT03094832)评估了AKT抑制剂miransertib的安全性。结果显示，在49例患者中，miransertib耐受性良好，仅1例出现3级药物相关不良事件(深静脉血栓)，未导致治疗中断或死亡。该研究为PI3K-AKT-mTOR通路异常疾病提供了新的治疗选择。

　　

在罕见病治疗领域，PIK3CA相关过度生长谱系(PROS)和Proteus综合征一直是临床难题。这些由PIK3CA或AKT1基因体细胞突变引发的疾病，表现为组织不对称过度生长、严重血管畸形和肌肉骨骼问题，传统治疗仅能依赖手术或支持治疗。随着对PI3K-AKT-mTOR通路认识的深入，靶向药物如mTOR抑制剂西罗莫司(sirolimus)和PI3K抑制剂阿培利司(alpelisib)展现出潜力，但仍存在耐受性问题。为此，来自波士顿儿童医院和哈佛医学院的Whitney Eng团队开展了这项具有里程碑意义的研究。

研究团队设计了一项多中心、开放标签的1/2期MOSAIC临床试验(NCT03094832)，重点评估选择性泛AKT抑制剂miransertib在PROS和Proteus综合征患者中的安全性。研究采用剂量递增设计，初始剂量为15 mg/m²/天，3个周期后升至25 mg/m²/天。主要终点从最初的疗效评估改为安全性评估，这一调整源于影像学评估标准化的实际困难。

关键技术方法包括：1) 纳入49例经基因确诊的2-41岁患者建立安全分析集；2) 采用CTCAE 4.03标准分级不良事件；3) 通过标准化实验室检测监测代谢和血液学参数；4) 中位20.5个月的长期随访评估耐受性。

安全性结果显示：

• 药物相关不良事件发生率为46.9%，主要为1-2级中性粒细胞减少(12.2%)、血胰岛素升高(10.2%)和口腔炎(10.2%)
• 仅1例(2.0%)出现3级深静脉血栓，无治疗相关死亡或停药
• 实验室指标保持稳定，肝酶升高均为短暂性

讨论部分强调：

1. 相较于西罗莫司37%的3-4级毒性，miransertib展现出更优的安全性特征
2. 38例患者选择继续参与扩展研究，间接证实其临床获益
3. 为NIH正在进行的miransertib治疗Proteus综合征的II期研究(NCT05255939)奠定基础

该研究发表于《Orphanet Journal of Rare Diseases》，首次系统证实miransertib在PROS和Proteus综合征中的长期安全性，为这类"精准医学孤儿病"提供了新的治疗选择。未来研究需优化影像评估标准，并探索与PI3K抑制剂的联合策略。