全基因组多效性研究揭示特应性皮炎与神经精神疾病的共享遗传机制及治疗靶点

本研究通过大规模全基因组多效性分析，揭示了特应性皮炎(AD)与注意力缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症(MDD)等5种神经精神疾病的遗传相关性，鉴定出37个多效性位点和86个关键基因，发现JAK-STAT3和TNF信号通路是皮肤-脑轴的核心调控机制，为开发跨疾病治疗策略提供新靶点。

　　

皮肤与大脑的隐秘对话：遗传学揭示特应性皮炎与精神疾病的深层联系

特应性皮炎(Atopic Dermatitis, AD)患者常伴随焦虑、抑郁等神经精神症状，这种"皮肤-脑轴"现象困扰着全球20%的儿童和10%的成人患者。尽管临床观察发现AD患者出现注意力缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症(MDD)等精神疾病的风险显著升高，但两者共享的遗传机制始终成谜。更矛盾的是，部分研究甚至报告完全相反的结论，这种争议凸显了传统流行病学研究的局限性。

希腊帕特拉斯大学(University of Patras)的Charalabos Antonatos团队在《Human Genomics》发表突破性研究，通过对81万欧洲人群的全基因组数据进行分析，首次系统揭示了AD与5种神经精神疾病的遗传关联。研究人员采用连锁不平衡评分回归(LDSC)计算遗传相关性，运用PLACO算法检测多效性位点，结合FUMA平台进行功能注释，并通过孟德尔随机化(MR)验证因果关系。特别创新的是，他们开发了多效性信息优先评估算法(PIPE)，整合69个基因表达数据集预测治疗靶点。

多效性位点揭示共享遗传架构
研究发现AD与ADHD(r_g=0.14)、MDD(r_g=0.13)存在显著遗传相关性。全基因组扫描鉴定出37个非重叠多效性位点，其中1q21.3区域（包含表皮分化复合体EDC基因）在4/5的疾病比较中显现。引人注目的是，TRAF3和IL4基因在AD与4种精神疾病比较中均被富集，这些基因通过调控NF-κB和Th2免疫应答参与两种疾病的共同病理过程。

皮肤-脑轴的炎症通路交汇
模块分析发现7个功能模块，其中M3-M7模块显著富集于JAK/STAT、NF-κB和趋化因子信号通路。这些通路既调控角质形成细胞中FLG（丝聚蛋白）的表达，又参与突触可塑性调节。特别值得注意的是，STAT3在皮肤中维持屏障功能，在中枢神经系统却促进瘙痒信号传导，这种"双刃剑"特性使其成为潜在治疗靶点。

孟德尔随机化验证因果关系
通过校正样本重叠的MRlap分析，发现MDD的遗传风险可使AD发病风险升高7%(OR=1.07)，而双相情感障碍(BP)的遗传风险使AD风险增加6%(OR=1.06)。这种单向因果关系提示精神疾病可能通过HPA（下丘脑-垂体-肾上腺）轴紊乱诱发皮肤炎症。

多效性指导的药物靶点预测
PIPE算法优先筛选出89.8%可靶向蛋白构成的C2基因簇，包含已批准的AD靶点（如JAK2）和新型候选靶点（如STAT3、PPARA）。通过STRING数据库构建的蛋白互作网络显示，TNF信号通路成员（RELA、NFKBIA）与JAK2存在直接相互作用，为开发联合疗法提供理论依据。

这项研究不仅破解了AD与精神疾病共病的遗传密码，更开创性地将多效性分析转化为治疗策略。发现的TRAF3、IL4等关键基因，以及JAK-STAT3/TNF通路枢纽，为开发既能改善皮肤症状又能缓解精神并发症的"双效"药物指明方向。特别是STAT3的组织特异性作用机制，提示精准靶向不同器官的策略可能成为未来研究热点。该成果为理解皮肤-脑轴提供了分子水平的直接证据，推动皮肤病治疗进入"身心同治"的新阶段。