LACC1基因新变异c.658G>A(p.Asp220Asn)在家族性幼年关节炎中的鉴定与功能分析：揭示单基因关节炎的免疫代谢机制

本研究针对家族性幼年特发性关节炎(JIA)的遗传异质性难题，通过全外显子测序(WES)在近亲家系中发现新型LACC1错义变异c.658G>A(p.Asp220Asn)。研究人员结合蛋白质建模、巨噬细胞功能实验及队列分析，证实该变异通过破坏铜氧化酶结构域降低LACC1表达，导致非系统性血清阴性关节炎伴淋巴水肿等特殊表型，为单基因关节炎的精准诊疗提供新依据。

　　

幼年特发性关节炎(JIA)作为儿童期最常见的慢性风湿性疾病，其病因长期被视为多因素相互作用的结果。然而近年来，越来越多证据表明部分JIA病例可能由单基因突变驱动，这类患者往往表现为家族聚集性、早发性和特殊临床特征。其中LACC1基因（编码含漆酶结构域的免疫代谢调节蛋白）的突变尤为引人注目，该基因缺陷可同时影响巨噬细胞功能、线粒体活性氧(ROS)产生和细菌清除能力，但具体致病机制仍存在大量未知领域。

为揭示LACC1相关关节炎的分子机制，United Arab Emirates University的研究团队对一个多重近亲婚配的大家族展开研究。通过全外显子测序在4名非系统性血清阴性关节炎患儿中发现新型纯合突变LACC1 c.658G>A(p.Asp220Asn)，该变异导致天冬氨酸被天冬酰胺取代（D220N），位于高度保守的铜氧化酶(Cu-oxidase)功能域。相关成果发表于《Human Genomics》，为理解单基因关节炎的发病机制提供了重要线索。

研究采用多组学技术策略：① 家系全外显子测序结合纯合性定位发现致病突变；② AlphaFold蛋白预测和DynaMut2稳定性分析评估变异结构影响；③ 患者源性巨噬细胞培养及Western blot检测LACC1表达；④ 内部JIA基因组队列分析LACC1变异频率。这些方法系统验证了基因型-表型关联及功能后果。

临床与遗传特征
4例携带D220N纯合突变的患儿均表现为2岁前发病的非系统性血清阴性关节炎，但临床异质性显著：两名患者（A.IV.4和B.IV.1）出现难治性关节炎伴淋巴水肿或银屑病/葡萄膜炎等共病，而另两名患者症状较轻。家系分析显示所有患者父母均为杂合携带者，符合常染色体隐性遗传模式。

蛋白结构预测
计算机模拟显示D220N变异破坏天冬氨酸与Ser212/Asn211形成的氢键网络，导致局部构象改变（△△G_stability=-1.04 kcal/mol）。多重序列比对证实Asp220在细菌到人类的进化中高度保守，提示其功能重要性。

蛋白表达分析
患者巨噬细胞的LACC1表达呈剂量依赖性降低：纯合突变个体表达量最低（尤其症状严重的A.IV.4近乎缺失），杂合携带者表达介于健康对照与患者之间。这种表达差异与临床严重程度正相关。

队列变异筛查
内部JIA队列中未发现其他D220N携带者，但常见变异p.Ile254Val在JIA与非JIA人群频率无统计学差异（纯合型12% vs 7%, p=0.165），提示该变异可能具有人群特异性效应。

这项研究首次报道LACC1 D220N变异通过破坏铜氧化酶结构域稳定性导致家族性关节炎，拓展了LACC1相关疾病的突变谱和表型谱。临床异质性（从轻度关节炎到伴淋巴水肿/自身免疫共病的重症）提示可能存在未知修饰因子。该发现具有三重意义：① 为家族性JIA的基因诊断新增标志物；② 揭示LACC1表达水平与疾病严重程度相关；③ 强调免疫代谢通路（特别是巨噬细胞功能）在关节炎发病中的核心作用。未来研究需阐明D220N如何精确影响LACC1的酶活性与免疫调节功能，这将为开发靶向治疗策略奠定基础。