综述：应激和社会挫败对尼古丁成瘾中从奖赏到戒断的神经生物学强化机制的影响

这篇综述系统阐述了尼古丁成瘾中负性情感状态的神经机制，重点解析了应激（尤其是社会挫败应激）通过CRF（促肾上腺皮质激素释放因子）、多巴胺能VTA（腹侧被盖区）通路及nAChRs（烟碱型乙酰胆碱受体）亚型（如α4β2、α7）等靶点，加剧戒断期的焦虑样行为和奖赏功能失调。创新性提出从正性强化到负性强化的转变涉及前岛叶、杏仁核延伸区等脑区功能重组，为开发靶向AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶）、内源性大麻素等分子的新型戒烟疗法提供理论依据。

　　

从奖赏到戒断的神经机制转变

尼古丁通过结合神经元烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）发挥成瘾效应，其中α4β2亚型介导奖赏效应，而α5和β4亚型与戒断躯体症状相关。初期使用通过激活腹侧被盖区（VTA）多巴胺神经元产生正性强化，但长期使用导致中脑边缘多巴胺系统功能下调，伴随杏仁核延伸区（包括中央杏仁核CeA和终纹床核BNST）CRF信号过度激活，形成负性强化的恶性循环。社会挫败应激会进一步加剧VTA区CRF释放，通过CRF₁受体增强焦虑样行为。

关键神经环路与分子调控

内侧缰核-脚间核（mHb-IPN）通路中α3β4 nAChRs的激活可触发GABA能神经元活动，导致戒断期厌恶反应。全脑成像显示，尼古丁戒断会使皮层-杏仁核模块的神经连接增强，降低脑功能模块化程度。在分子层面：

• 糖皮质激素：戒断期HPA轴功能抑制导致皮质酮水平下降，FKBP5基因多态性与戒断严重程度相关
• AMPK：能量代谢失调通过下丘脑AMPK失活加剧戒断症状，二甲双胍可缓解
• BDNF（脑源性神经营养因子）：VTA区BDNF通过D₂受体信号促进依赖状态转换
• 内源性大麻素：CB₁受体拮抗剂可减少尼古丁摄入，CBD（大麻二酚）缓解戒断性痛觉过敏

应激的推波助澜作用

社会挫败模型显示，应激通过三重机制加剧成瘾：

1. 上调VTA区μ-阿片受体（MOR），解除GABA对多巴胺神经元的抑制
2. 促进κ-阿片受体（KOR）介导的应激样状态
3. 增强前岛叶对烟渴求信号的敏感性，该脑区损伤患者戒断症状显著减轻

治疗启示与未来方向

现有药物如伐尼克兰（α4β2部分激动剂）对长期戒断效果有限，靶向CRF₁受体或AMPK的干预策略在动物模型中显示潜力。特别值得注意的是，青少年期尼古丁暴露通过BDNF/TrkB信号产生应激抵抗效应，这为预防性干预提供新思路。未来需结合全脑功能图谱与单细胞测序技术，解析不同nAChRs亚型在戒断特异性神经环路中的时空动态变化。