综述：低磷酸酯酶症中Asfotase Alfa疗效的临床研究与真实世界证据：获批10年后的关键发现

这篇综述系统总结了酶替代疗法（ERT）Asfotase Alfa治疗低磷酸酯酶症（HPP）10年来的临床证据。研究显示，该疗法能显著改善婴幼儿生存率（从42%提升至95%），并通过纠正组织非特异性碱性磷酸酶（TNSALP）缺陷，有效缓解骨骼畸形（RGI-C评分提升2分）、运动功能障碍（6MWT步行距离增加35-110m）及生活质量（SF-36v2评分提高5分）。其安全性良好，最常见不良反应为注射部位反应。

　　

引言
低磷酸酯酶症（HPP）是一种罕见的系统性代谢疾病，自1948年首次报道以来，其病理机制与组织非特异性碱性磷酸酶（TNSALP/ALP）活性缺陷密切相关。患者表现为骨骼发育异常（如佝偻病/骨软化）、病理性骨折、牙齿早失及肌肉无力等症状，婴幼儿患者死亡率曾高达73%。2015年，全球首个针对HPP的酶替代疗法Asfotase Alfa在日本、欧美获批，开启了疾病治疗新纪元。

作用机制
HPP的核心病理在于ALPL基因变异导致TNSALP功能缺失，引发无机焦磷酸盐（PPi）蓄积和磷酸盐（Pi）不足。PPi作为骨矿化的强效抑制剂，直接阻碍羟基磷灰石形成，而维生素B6活性形式（PLP）代谢障碍则导致婴幼儿癫痫发作。Asfotase Alfa通过重组人TNSALP替代缺陷酶，恢复PPi水解和PLP代谢，从根源上改善多系统症状。

临床疗效
生存与呼吸支持
在危及生命的婴幼儿型HPP中，Asfotase Alfa将1年生存率从历史对照的42%提升至95%。需呼吸支持的患者比例从治疗前的35-91%降至10%，实现无 ventilator生存率达84-100%。典型案例显示，中断治疗会导致癫痫复发，而重启治疗可再次控制症状。

骨骼与牙齿改善
儿童患者经治疗后：

• 放射学评估（RGI-C）显示2分以上改善，佝偻病严重度评分（RSS）降低3.4分
• 骨折愈合加速，成人股骨假骨折17年未愈者在治疗11个月后接近完全愈合
• 婴幼儿乳牙早失数量减少82%（治疗组1.8颗 vs 未治疗组10.2颗）

功能与生活质量

• 运动功能：5-12岁儿童BOT-2评分提高18分，达正常范围；成人6分钟步行测试（6MWT）距离增加53m（超过最小临床重要差异23-31m）
• 疼痛缓解：成人疼痛量表（BPI-SF）评分降低3.5分，33%患者停用阿片类药物
• 生活质量：儿童PedsQL评分提升21.7分，成人SF-36v2生理健康总分提高5分

安全性特征
最常见不良反应为注射部位反应（发生率>10%），偶见超敏反应和脂肪营养不良。异位钙化现象需注意区分疾病本身与治疗相关效应。停药可能导致症状反弹，如癫痫复发或疼痛加重。

未来展望
最新研究发现线粒体功能障碍可能是HPP肌肉无力的独立机制，这为第二代ERT药物Efzimfotase Alfa的开发提供理论基础。此外，4B分级系统等新型影像评估工具有望更精准量化骨病变改善。全球HPP注册研究（n=1520）将持续追踪长期疗效。