抗IL-1β单抗Firsekibart在中国健康受试者中的安全性、药代动力学及药效学研究：一项随机双盲安慰剂对照Ⅰ期临床试验

为解决炎症性疾病中IL-1β靶向治疗的临床需求，研究人员开展抗IL-1β单抗Firsekibart的首次人体研究。这项随机双盲Ⅰ期试验证实，0.3-6.0 mg/kg单次皮下给药在中国健康受试者中安全性良好，呈现线性PK特征并有效中和IL-1β，为后续临床开发奠定基础。

　　

炎症性疾病治疗领域长期面临关键挑战：作为核心炎症因子的白细胞介素-1β(IL-1β)在痛风性关节炎、成人斯蒂尔病(AOSD)等疾病中起重要作用，但现有靶向治疗选择有限。虽然canakinumab作为首个抗IL-1β单抗已获批，但其IgG1结构可能引发较强免疫反应，且在中国人群中的系统性研究数据不足。这些现状促使中国医学科学院北京协和医院临床药理研究中心的科研团队开展创新性探索。

研究人员设计开发了Firsekibart（原代号genakumab），这是一种具有IgG4/λ结构的全人源抗IL-1β单抗，其临床前数据显示比canakinumab更高的亲和力。为评估其转化医学潜力，团队在《Advances in Therapy》发表了这项首次人体研究，采用随机双盲、剂量递增的Ⅰ期试验设计（0.3-6.0 mg/kg五个剂量组），系统考察了40名中国健康受试者的安全性、药代动力学(PK)和药效学(PD)特征。

研究采用三大关键技术方法：1）符合国际规范的剂量递增方案，设置哨兵受试者降低风险；2）电化学发光法(ECL)检测抗药抗体(ADA)，结合竞争性配体结合试验(CLBA)评估中和抗体；3）非房室模型计算PK参数，同时监测总IL-1β、游离IL-1β等PD标志物动态变化。

安全性结果显示，Firsekibart表现出良好的耐受性。86.7%用药组受试者出现治疗期不良事件(TEAE)，但均为1-2级，主要包括中性粒细胞减少(33.3%)和上呼吸道感染(30.0%)，无剂量依赖性趋势。特别值得注意的是，与canakinumab常见的注射部位反应不同，Firsekibart未报告局部不良反应，这可能与其IgG4结构特性相关。

药代动力学特征揭示线性关系。血清浓度-时间曲线显示，0.3-6.0 mg/kg剂量范围内AUC_0-∞呈剂量比例性增长（2718-52423 h·μg/mL），半衰期(t_1/2)稳定在439-654小时。这种线性PK特性为后续临床剂量选择提供了重要依据。

免疫原性评估发现低风险特征。尽管20%受试者出现ADA阳性，但均为低滴度且未检测到中和抗体(NAb)，更重要的是未观察到ADA相关的PK/PD改变或安全性事件。这一结果优于同类药物报道数据，可能归因于Firsekibart的全人源化设计。

药效学动态监测证实靶点 engagement。所有剂量组的总IL-1β水平相似，而游离IL-1β始终低于检测限，表明药物有效中和了IL-1β活性。探索性分析还发现IL-6水平呈剂量依赖性降低，这为抗炎效应提供了佐证。

这项研究具有三重重要意义：首先，首次系统评估了新型抗IL-1β单抗在中国人群中的特性，填补了该领域的种族数据空白；其次，通过IgG4结构的创新设计，展现出优于canakinumab的安全性潜力；最后，建立的PK/PD模型为后续针对痛风、sJIA等适应症的临床试验提供了科学依据。正如讨论部分强调的，这些发现为炎症性疾病的精准治疗开辟了新路径，特别是为亚洲患者提供了更优的治疗选择可能。未来需要扩大样本量并延长观察期，以进一步验证Firsekibart的长期安全性和临床效益。