加纳儿童和青少年HIV感染者NNRTI治疗失败后的耐药性特征及转换至DTG方案的病毒学应答研究

本研究针对资源有限地区儿童和青少年HIV感染者(CAWH)在NNRTI治疗失败后耐药性(HIVDR)问题，通过NGS测序分析20例患者耐药突变谱，发现100%存在NNRTI耐药（以K103N为主），75%存在NRTI耐药（M184I/V最常见）。11例转换至DTG方案的患者中仅45%实现病毒抑制，揭示预存耐药可能影响DTG疗效，为优化非洲儿童ART策略提供关键证据。

　　

在撒哈拉以南非洲地区，儿童和青少年HIV感染者(CAWH)长期面临严峻的治疗困境。由于缺乏适合儿童的抗逆转录病毒药物(ART)剂型，加上病毒载量监测不足，这一群体在非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)为基础的一线治疗失败后，往往积累大量耐药突变(HIVDR)，成为实现联合国艾滋病规划署(UNAIDS)"95-95-95"目标的主要障碍。更令人担忧的是，当这些患者转换至含多替拉韦(DTG)的新方案时，预存的核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)耐药可能使DTG实际上沦为"功能性单药治疗"，极大增加治疗失败风险。

为阐明这一关键问题，加纳大学医学院儿童健康系与布朗大学医学院感染病学科联合团队开展了一项突破性研究。研究人员聚焦20例NNRTI治疗失败的CAWH（中位年龄10岁），采用下一代测序(NGS)技术全面解析其耐药突变谱，并追踪其中11例转换至DTG方案后的病毒学应答。这项发表在《AIDS Research and Therapy》的研究首次系统揭示了加纳儿童HIV耐药特征与DTG治疗效果的关联。

研究团队运用三大关键技术：1）从96例病毒载量>1000拷贝/mL的储存样本中成功扩增20例HIV-1 pol基因序列；2）使用Illumina MiSeq平台进行NGS测序，通过斯坦福大学HIV耐药数据库(version 9.5.1)分析耐药突变；3）对转换DTG方案的患者进行30-59个月临床随访，以末次病毒载量评估疗效。所有实验均在通过Virology Quality Assurance认证的实验室完成。

研究结果呈现四大关键发现：

HIV-1耐药突变特征
测序数据显示所有患者均存在NNRTI耐药突变，其中K103N(60%)、Y181C(25%)和G190A(20%)最为常见。值得注意的是，75%患者同时存在NRTI耐药，M184I/V突变检出率高达75%，另有15%患者出现胸苷类似物突变(TAMs)。这些突变导致85%患者对依非韦伦(EFV)、75%对拉米夫定(3TC)产生高水平耐药。

预存耐药对替代治疗方案的影响
耐药预测显示，尽管65%患者对替诺福韦(TDF)保持敏感，但对新一代NNRTIs如利匹韦林(RPV)和多拉韦林(DOR)的交叉耐药率分别达40%和60%。尤为严峻的是，25%患者对所有NRTIs和NNRTIs均产生耐药，这意味着转换治疗方案时的选择极为有限。

DTG治疗转归分析
11例转换至DTG方案的患者中，仅5例(45%)实现病毒抑制(<1000拷贝/mL)。基因型分析揭示其中6例实际处于"功能性二联疗法"（DTG+1个有效NRTI），2例更是沦为"DTG单药治疗"状态。表1详细案例显示，携带T215Y等TAMs突变患者的治疗失败风险显著增高。

讨论与展望
该研究首次证实加纳CAWH在NNRTI治疗失败后存在复杂的耐药突变谱，且这些预存耐药显著影响DTG方案的疗效。这一发现对非洲HIV治疗指南具有重要启示：1）强调在转换DTG前进行耐药检测的必要性；2）揭示当前WHO推荐的DTG+3TC+TDF方案在耐药患者中可能不足；3）呼吁开发适合儿童的长效注射方案（如卡博特韦/利匹韦林）。

研究局限性包括样本量较小、未直接评估依从性、缺乏整合酶抑制剂(INSTI)耐药数据等。Adwoa K.A Afrane等作者建议，未来应开展更大规模前瞻性研究，探索基于耐药检测的个体化治疗方案，同时加强病毒学监测和儿童友好剂型的研发。这些措施对实现HIV治疗的第三个"95"目标——病毒抑制至关重要，特别是在资源有限的非洲地区。