达雷妥尤单抗（Daratumumab）诱发冷球蛋白血症性血管炎急性加重的首例病例报告及机制探讨

本研究首次报道了抗CD38单抗达雷妥尤单抗（Daratumumab）治疗IgMκ型冒烟型多发性骨髓瘤时诱发的冷球蛋白血症性血管炎（CV）急性加重现象。通过时序性监测、骨髓流式细胞术等技术，证实了血浆细胞溶解导致的冷球蛋白释放与CV发作的关联性，为单克隆抗体治疗相关CV风险防控提供了重要临床警示。

　　

冷球蛋白血症性血管炎（Cryoglobulinemic vasculitis, CV）是一种由冷球蛋白在血管内沉积引发的罕见疾病，常与B细胞恶性肿瘤、自身免疫病或感染相关。尽管抗CD20单抗（如利妥昔单抗）已被证实可能诱发CV急性加重，但其他靶向治疗药物的类似风险尚未明确。这一临床空白引发了研究人员的关注——当新型抗浆细胞药物应用于冷球蛋白血症患者时，是否会重现类似"IgM急性加重"的现象？

荷兰马斯特里赫特大学医学中心（Maastricht University Medical Center）的研究团队在《Annals of Hematology》报道了首例达雷妥尤单抗（抗CD38单抗）诱发CV急性加重的病例。该研究追踪了一名74岁男性患者，其"特发性"CV病史长达8年，后确诊为IgMκ型冒烟型多发性骨髓瘤。当治疗方案从伊布替尼转换为达雷妥尤单抗联合来那度胺/地塞米松（DRd方案）后，患者分别在第四剂和第六剂给药后出现典型的皮肤CV急性加重，表现为紫癜、血管炎性溃疡（图1H,I），需通过血浆置换和糖皮质激素控制症状。

研究采用多模态技术验证机制：通过系列骨髓活检（图1B-E）确认CD138⁺浆细胞克隆；流式细胞术（图1F-G）证实其IgMκ限制性表达；时序监测显示首次急性加重前IgMκ冷球蛋白水平升高（图1A），提示浆细胞溶解导致冷球蛋白释放；而第二次急性加重时冷球蛋白水平较低，表明蛋白质特性改变可能参与发病。这些发现印证了冷球蛋白水平与疾病严重程度的不平行性，为临床监测提供了新视角。

该研究突破性地揭示了三点结论：（1）抗CD38治疗可能通过浆细胞溶解诱发CV急性加重，扩展了单克隆抗体相关CV风险谱系；（2）急性加重机制可能涉及冷球蛋白的"量变"（释放增加）和"质变"（构象改变）双重作用；（3）对于存在冷球蛋白血症的浆细胞疾病患者，需权衡靶向治疗的获益风险比。

这项研究首次建立了达雷妥尤单抗与CV急性加重的因果关系，为《新英格兰医学杂志》提出的"冷球蛋白血症二分法"理论补充了临床证据。其警示意义在于：随着抗浆细胞药物在自身免疫病领域的拓展应用（如难治性抗体介导疾病），需前瞻性评估CV急性加重风险。研究者建议参考抗CD20治疗经验，探索预防性血浆置换的潜在价值，为个体化治疗策略提供依据。