MLH1 c.27G>A同义变异通过可变嵌合甲基化机制导致林奇综合征的致病性研究

来自欧洲和蒙古的研究团队针对MLH1 c.27G>A(p.Arg9=)这一同义变异在林奇综合征中的致病机制展开研究。通过对三个新发现家系的深入分析，证实该变异通过诱导可变嵌合型MLH1甲基化（1%-16%）导致肿瘤发生，为临床分类提供关键证据，推动精准诊疗发展。

　　

这项突破性研究揭示了MLH1基因上一个看似无害的同义变异c.27G>A（p.Arg9=）背后的致病玄机。科研团队追踪了来自英国、西班牙和蒙古的三个林奇综合征家系，发现这个变异竟会引发"分子变戏法"——在携带者体内产生不同程度的嵌合型MLH1甲基化（1%-16%不等）。更有趣的是，即便血液中甲基化水平≤1%的个体，其正常结肠组织中也检测到5-8%的甲基化，就像埋下了"分子定时炸弹"。

通过纳米孔测序(Nanopore sequencing)等技术，研究者确认这种甲基化现象总是与变异等位基因c.27A形影不离（in cis），并在家族中代代相传。对三位患者早年发生的结肠癌样本分析显示，肿瘤都出现了MLH1蛋白缺失、MLH1基因高度甲基化以及野生型等位基因c.27G的杂合性丢失(LOH)，完美诠释了"表观遗传驱动"的致癌机制。

这项研究不仅首次报道了蒙古人群中的该变异病例，更重要的是通过多维度证据链，让这个长期被归类为"意义未明"的变异终于坐实了"可能致病"的身份。这种通过可变嵌合甲基化（mosaic methylation）导致疾病的独特机制，为理解林奇综合征的发病机理打开了新视角，对临床遗传咨询具有重要指导意义。