内质网应激通过PERK/Nrf2/HO-1通路诱导内皮细胞铁死亡在三氯乙烯致肾损伤中的作用机制

研究人员通过建立三氯乙烯(TCE)致敏小鼠模型，揭示了内质网应激(ERS)通过PERK/eIF2α/ATF4通路激活Nrf2/HO-1信号轴诱导肾血管内皮细胞铁死亡的新机制。该研究不仅阐明了TCE致肾损伤的关键分子途径，更为相关职业病的防治提供了潜在治疗靶点——铁死亡抑制剂Fer-1和PERK抑制剂GSK2606414均展现出显著保护作用。

　　

工业清洗剂三氯乙烯(TCE)的职业暴露可引发职业性药疹样皮炎(OMDT)，该团队前期发现OMDT患者和TCE致敏小鼠均存在肾血管内皮细胞(ECs)损伤。最新研究揭示了令人振奋的分子机制：TCE致敏首先激活内质网应激(ERS)的PERK/eIF2α/ATF4通路，这个"细胞应激警报系统"进而通过调控Nrf2/HO-1这个"抗氧化防御开关"，意外地触发了内皮细胞铁死亡(ferroptosis)这种新型细胞死亡方式。实验显示，铁死亡抑制剂Fer-1就像"细胞救生员"般显著减轻肾损伤，而靶向PERK的GSK2606414则像"信号通路交警"，通过抑制Nrf2/HO-1通路有效阻断铁死亡进程。这些发现不仅解开了TCE免疫性肾损伤的谜团，更为开发新型肾脏保护药物提供了理论依据，堪称环境毒理学与细胞死亡机制研究的完美碰撞。