USP24通过稳定DHODH蛋白抑制三阴性乳腺癌铁死亡的作用机制研究

本研究针对三阴性乳腺癌(TNBC)治疗难题，揭示了去泛素化酶USP24通过稳定二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制铁死亡(ferroptosis)的新机制。研究人员通过基因沉默、药物抑制和动物模型实验，证实USP24-DHODH轴是TNBC细胞抵抗铁死亡的关键通路，为开发靶向联合疗法提供了理论依据。该成果发表于《Cell Death and Disease》，为TNBC治疗提供了潜在新靶点。

　　

三阴性乳腺癌(TNBC)作为乳腺癌中最具侵袭性的亚型，长期面临治疗靶点稀缺、预后差的临床困境。尽管铁死亡(ferroptosis)这种铁依赖性细胞死亡形式在肿瘤抑制中展现出潜力，但其在TNBC中的调控机制仍不明确。广州医科大学的研究团队在《Cell Death and Disease》发表的重要研究中，首次揭示了去泛素化酶USP24通过稳定线粒体酶DHODH(dihydroorotate dehydrogenase)抑制铁死亡的全新分子机制，为突破TNBC治疗瓶颈提供了创新视角。

研究团队采用多维度技术手段：通过CRISPR-Cas9基因编辑构建USP24稳定敲低细胞系，结合免疫共沉淀(Co-IP)和免疫荧光验证USP24-DHODH相互作用；利用泛素化分析揭示USP24对DHODH的K48位去泛素化修饰；采用3D肿瘤球体和裸鼠移植瘤模型评估体内治疗效果；通过线粒体靶向抗氧化剂MitoQH₂挽救实验证实DHODH功能重要性。

USP24是TNBC细胞铁死亡过程中的关键调控因子
GPX4抑制剂(RSL3、ML210等)可特异性下调USP24蛋白水平，而SLC7A11抑制剂erastin无此效应。USP24敲除显著增强GPX4抑制剂诱导的脂质过氧化(4-HNE水平升高2.8倍)和细胞死亡(PI阳性细胞增加67%)，该效应可被铁死亡抑制剂ferrostatin-1逆转。

USP24通过去泛素化稳定DHODH蛋白
质谱分析和免疫共沉淀证实USP24直接结合DHODH(Manders系数0.82)。蛋白酶体抑制剂MG132可阻断USP24敲低导致的DHODH降解(t_1/2从12h缩短至4h)，K48位泛素化水平增加3.5倍。DHODH过表达可挽救USP24敲除引起的铁死亡敏感性(细胞存活率提升58%)。

DHODH-CoQH₂轴是USP24抗铁死亡的核心机制
补充线粒体靶向CoQH₂类似物MitoQH₂可逆转USP24敲除效应，证实DHODH通过维持辅酶Q还原态(CoQH₂)抑制脂质过氧化。动物实验显示USP24敲除联合RSL3使肿瘤体积缩小72%，且不引起明显毒性。

这项研究不仅阐明了USP24-DHODH轴在TNBC铁死亡抵抗中的核心地位，更提出了靶向该通路的联合治疗策略。临床转化方面，已获批的USP24抑制剂WP1130与GPX4抑制剂展现显著协同作用(ZIP协同评分11.9)，为克服TNBC治疗耐药提供了切实可行的方案。该发现还可能拓展至其他依赖线粒体代谢的恶性肿瘤，具有广阔的临床应用前景。