靶向Caveolin-1通路克服肝癌多激酶抑制剂耐药：从肿瘤休眠到凋亡激活的机制突破

本研究针对肝癌(HCC)对多激酶抑制剂(TKI)的临床耐药难题，通过建立多种TKI耐药细胞模型，首次揭示CAV1通过调控STAT3/P70S6K信号轴维持肿瘤休眠状态的关键作用。研究人员发现miR-7可靶向抑制CAV1，联合AXL/FGFR4抑制剂能有效逆转耐药，为肝癌联合治疗提供新策略。该成果发表于《Cell Death and Disease》，对改善晚期HCC预后具有重要意义。

　　

肝癌是全球癌症相关死亡的第三大原因，其中晚期患者对多激酶抑制剂(TKI)如索拉非尼(sorafenib)和乐伐替尼(lenvatinib)的耐药性成为临床治疗的主要瓶颈。尽管近年来免疫检查点抑制剂联合治疗取得进展，但病毒性肝炎相关肝癌患者对免疫治疗反应有限，且TKIs仍是许多国家和地区的主要治疗选择。更棘手的是，肝癌复发率高，肿瘤细胞可通过进入休眠状态逃避药物杀伤，这种生物学特性使得克服耐药性变得异常困难。

西澳大利亚大学Harry Perkins医学研究所的研究团队在《Cell Death and Disease》发表重要研究成果。通过建立多种获得性和原发性TKI耐药肝癌细胞模型，结合临床样本分析，首次系统阐明了小窝蛋白-1(Caveolin-1, CAV1)作为核心调控因子，通过维持肿瘤细胞休眠状态驱动泛TKI耐药的分子机制。研究发现靶向CAV1通路可有效逆转耐药，为肝癌治疗提供了新的联合治疗策略。

研究采用RNA测序筛选耐药相关基因，建立稳定转染细胞系进行功能验证，通过磷酸化蛋白芯片分析信号通路，结合单细胞RNA测序(scRNA-seq)解析临床样本中CAV1的表达特征，并利用患者来源类器官(PDO)模型验证治疗靶点。关键实验技术包括：CRISPR-Cas9基因编辑、原子力显微镜检测细胞硬度、3D肿瘤球体培养、流式细胞术分析细胞周期和凋亡等。

CAV1是驱动泛TKI耐药的关键因子
通过比较亲本和耐药肝癌细胞的转录组差异，发现CAV1、CD47和FLNC在多种TKI耐药细胞中共同上调。临床数据分析显示，CAV1高表达与索拉非尼无应答显著相关，其预测敏感性达93.4%。在耐药细胞中，CAV1主要定位于细胞膜，与F-actin和RAC1共定位，增加细胞硬度，促进生存和转移能力。

CAV1通过调控休眠相关通路维持耐药性
CAV1过表达激活STAT3/P70S6K信号轴，上调E-cadherin、RAC1和p21等休眠调控因子。在获得性耐药细胞中，CAV1通过AXL(在索拉非尼耐药)或FGFR4(在乐伐替尼耐药)传递生存信号。抑制CAV1使休眠细胞重新进入细胞周期，但无法完成有丝分裂，导致自噬性细胞死亡。

miR-7作为CAV1的内源性抑制剂
生物信息学预测和实验验证确认miR-7-5p可直接靶向CAV1 3'UTR。在耐药细胞中miR-7表达降低，恢复其表达可抑制CAV1/FGFR4/AXL，阻断STAT3/P70S6K通路，诱导衰老和凋亡。动物实验显示miR-7能有效递送并维持长期抑制效果。

临床转化价值
scRNA-seq分析发现CAV1⁺肝癌细胞亚群与复发显著相关，且在HBV相关肝癌中高表达。PDO模型证实，CAV1 siRNA、miR-7模拟物或BGB324(AXL抑制剂)/BLU9931(FGFR4抑制剂)与TKIs联用具有显著协同效应。

这项研究首次揭示了CAV1通过调控肿瘤休眠驱动TKI耐药的双重机制：一方面通过E-cadherin/RAC1/p21轴维持细胞静止状态，另一方面激活STAT3/P70S6K和AMPKα信号促进生存。研究不仅阐明了耐药细胞"休眠-苏醒"转换的分子开关，更提供了三种可转化的治疗策略：RNA干扰靶向CAV1、miR-7替代疗法以及AXL/FGFR4抑制剂联合方案。这些发现为克服肝癌治疗耐药这一临床难题提供了新的靶点和理论依据，尤其对占全球肝癌病例54%的HBV相关患者具有重要临床意义。