支链酮酸代谢异常揭示1型糖尿病与枫糖尿病的共同代谢表型

本研究通过多组学分析揭示了1型糖尿病(T1D)与枫糖尿病(MSUD)在支链酮酸代谢紊乱上的共性机制。研究人员对27例新发T1D患儿、3例MSUD患者及13,091名健康供体进行代谢组学分析，发现短链羟基酰基肉碱(AC 4:OH等)与酮症酸中毒及血液学改变显著相关，并通过mQTL分析定位到BCKDHA/B基因多态性。该研究为两种疾病的早期风险分层提供了新型生物标志物，并提示肉碱代谢可能成为共同治疗靶点。

　　

在代谢性疾病研究领域，1型糖尿病(T1D)和枫糖尿病(MSUD)看似迥异的两种疾病背后，隐藏着令人惊奇的共同代谢特征。当儿童因多饮多尿急诊就医时，约30%会以危及生命的糖尿病酮症酸中毒(DKA)为首发表现，而年幼患儿更易被漏诊。与此同时，MSUD患者因BCKDHA/B基因突变导致的支链氨基酸(BCAA)代谢障碍，同样面临致命性酸中毒风险。这两种疾病为何都会引发相似的代谢危机？意大利坎帕尼亚大学"Luigi Vanvitelli"的研究团队联合美国科罗拉多大学团队，通过创新性的多组学分析揭开了这个谜团。

研究人员设计了三步走的研究策略：首先对27例新发T1D患儿（含13例DKA患者）进行诊断时和胰岛素治疗两周后的血液多组学分析；其次利用REDS-III研究中13,091名健康供体的基因型-代谢型关联数据开展mQTL分析；最后通过对3例BCKDHA突变MSUD患者的代谢验证，构建了完整的证据链。研究采用超高效液相色谱-串联质谱(UHPLC-MS/MS)技术平台，结合全血、血浆和浓缩红细胞(pRBCs)多基质分析策略，建立了高分辨代谢指纹图谱。

Diabetic ketoacidosis has predictable, yet variable effects on clinical parameters
研究发现DKA患儿除预期的高酮血症、酸中毒外，还表现出独特的血液学特征：触珠蛋白降低26%、铁蛋白升高32%，平均红细胞体积(MCV)从75.7显著增至83.9fL(p<0.0001)。这些变化提示红细胞膜稳定性受损，与后续发现的酰基肉碱代谢紊乱相呼应。

Insulin therapy triggers large-scale changes in clinical parameters and blood chemistry
胰岛素治疗两周后，所有患儿均出现显著代谢重塑：中性粒细胞从5200/μL降至3500/μL(p<0.0001)，血红蛋白从13.6降至12.9g/dL(p<0.05)。代谢组学显示血浆脂肪酸和酰基肉碱全面下降，而三羧酸循环(TCA)中间体增加，反映胰岛素恢复能量代谢平衡的作用。

Pathway analyses reveal alterations to energy and redox metabolism
通过构建代谢-临床参数关联网络，发现短链羟基酰基肉碱(如AC 4:OH)与酮血症呈强正相关(r=0.82)，与碱剩余呈负相关。值得注意的是，红细胞中肉碱介导的膜脂修复机制(Lands循环)可能成为连接代谢紊乱与血液学异常的关键环节。

Polymorphisms of the BCKDH gene predict pRBC acyl-carnitine levels
mQTL分析揭示健康人群中BCKDHA(19号染色体)和BCKDHB(6号染色体)基因多态性可显著预测酰基肉碱水平。这两个基因编码的支链酮酸脱氢酶正是MSUD的致病靶点，为两种疾病搭建了遗传桥梁。

Biallelic inactivating mutation of the BCKDHA gene impacts BCAA and acyl-carnitine metabolism
MSUD患者验证实验显示，BCKDHA突变导致异亮氨酸、亮氨酸及其酮酸积累3-5倍，同时伴随AC 4:0等短链酰基肉碱显著降低。这种"镜像现象"与T1D患儿胰岛素治疗后的代谢变化高度一致。

这项发表于《Communications Medicine》的研究首次系统阐释了T1D与MSUD共享的支链酮酸代谢紊乱机制。通过整合临床血液学参数、多组学分析和大规模遗传数据，不仅揭示了酰基肉碱作为DKA严重程度生物标志物的潜力，更创新性地提出靶向肉碱代谢可能成为两种疾病的共同治疗策略。特别是发现健康人群中BCKDHA/B基因多态性天然影响酰基肉碱水平，为理解个体化治疗反应差异提供了新视角。这些发现将促进从"症状治疗"到"代谢调控"的范式转变，对改善儿童代谢性急症的诊疗具有重要临床意义。