NK细胞疗法与ADC联合方案在复发难治性淋巴瘤中的突破性进展：从机制创新到临床转化

针对复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(r/r DLBCL)的T细胞毒性难题，POLARGO III期研究创新性采用Polatuzumab-Vedotin联合Rituximab/Gemcitabin/Oxaliplatin方案，显著延长中位生存期至19.5个月（HR 0.60），且保留CAR-T治疗潜力。SYMPATICO研究则证实Bcl2抑制剂Venetoclax联合BTK抑制剂Ibrutinib在套细胞淋巴瘤(MCL)中实现79%缓解率，新一代Sonrotoclax/Zanubrutinib组合更展现66%持续完全缓解。

　　

恶性淋巴瘤治疗领域正面临两大挑战：传统化疗对T细胞的不可逆损伤会阻断后续CAR-T细胞治疗机会，而复发难治患者对现有方案响应率持续低迷。在2025年卢加诺国际恶性淋巴瘤大会(ICML)上，两项突破性研究为这一困境带来曙光。

巴塞罗那临床医院的Juan Sancho团队在POLARGO III期研究中，对270例不适合干细胞移植的r/r DLBCL患者采用创新性T细胞保护策略。研究将抗体药物偶联物(ADC)Polatuzumab-Vedotin与传统方案R-GemOx联用，结果显示实验组中位总生存期(OS)较对照组显著延长7个月(19.5 vs 12.5月)，死亡风险降低40%(HR 0.60)。特别值得注意的是，该方案在保留T细胞功能的前提下，使52.7%患者获得客观缓解，为后续CAR-T治疗预留了空间。

澳大利亚Clayton研究所的Stephen Opat团队则在SYMPATICO研究中探索表观遗传调控新路径。针对复发难治性套细胞淋巴瘤(MCL)，采用Bcl2抑制剂Venetoclax联合BTK抑制剂Ibrutinib的双靶向方案，在49例患者中实现79%总体缓解率。更引人注目的是，新一代组合Sonrotoclax/Zanubrutinib在I期研究中展现出更优安全性，完全缓解(CR)率达66%且无肿瘤溶解综合征发生，为CELESTIAL-RRMCL III期研究奠定基础。

关键技术方法包括：1)多中心随机对照试验设计(POLARGO研究纳入270例r/r DLBCL)；2)基因表达谱分型(区分ABC/GCB亚型)；3)动态剂量调整策略(Sonrotoclax采用阶梯式给药)；4)长期随访评估(中位随访24个月)。

【r/r DLBCL：T细胞保护型治疗策略】
通过对比Polatuzumab-Vedotin联合方案与传统化疗，证实实验组无进展生存期(PFS)延长2.7倍(7.4 vs 2.7月)，且各分子亚型均获益。尽管57%患者出现3-4级不良反应，但治疗周期完成率提升87.5%。

【r/r MCL：双通路协同抑制】
Venetoclax/Ibrutinib组合在经治患者中显示深度缓解，而Sonrotoclax因选择性更强，在保持79%缓解率同时将中性粒细胞减少降至20.4%。66%的完全缓解中位持续时间超6.7月。

这些发现改写了淋巴瘤治疗范式：POLARGO方案通过ADC与传统药物的时序优化，破解了疗效与T细胞保护的悖论；SYMPATICO研究则证明表观遗传调控剂的协同效应可克服耐药。尤其值得注意的是，Sonrotoclax因其独特药代动力学特性，有望成为首个获批用于MCL的Bcl2抑制剂。两项研究均发表于《InFo H?matologie + Onkologie》，为个体化治疗提供了新选择。