乌司他丁通过激活Nrf2信号通路抑制巨噬细胞M1极化改善急性胰腺炎相关肠屏障功能障碍

本研究针对急性胰腺炎(AP)相关肠屏障功能障碍这一临床难题，揭示了乌司他丁(UTI)通过激活Nrf2/HO-1通路抑制巨噬细胞M1极化，从而减轻氧化应激和炎症反应的作用机制。研究人员采用L-精氨酸诱导的大鼠AP模型，结合分子生物学技术证实UTI可显著改善肠道通透性和微循环，为AP并发症治疗提供了新靶点。

　　急性胰腺炎(AP)作为临床常见的急腹症，约20%会发展为重症急性胰腺炎(SAP)，伴随高达20%的死亡率。更棘手的是，胰腺坏死感染和多器官功能衰竭等并发症往往源于一个被忽视的"帮凶"——肠屏障功能障碍。当胰酶异常激活破坏肠上皮细胞(IECs)，引发"肠漏"现象后，细菌毒素长驱直入形成恶性循环。目前临床虽采用液体复苏等对症治疗，但难以有效阻断这一病理过程。

安徽医科大学第二附属医院急诊外科的研究团队在《European Journal of Medical Research》发表的研究，将目光投向了具有多靶点调控潜力的乌司他丁。这种从人尿中提取的广谱蛋白酶抑制剂，既往已被证实能缓解全身炎症反应，但其对AP相关肠屏障保护的作用机制仍是未解之谜。研究团队通过精巧的实验设计，首次阐明UTI通过"Nrf2通路-巨噬细胞重编程-氧化应激/炎症调控"的三级作用网络发挥肠屏障保护作用。

研究采用L-精氨酸诱导的大鼠AP模型，通过ELISA检测血清淀粉酶、脂肪酶及肠脂肪酸结合蛋白(I-FABP)等生物标志物，结合HE染色和透射电镜观察组织病理变化，激光多普勒血流仪定量肠黏膜微循环，并运用Western blot、qRT-PCR和免疫荧光等技术解析分子机制。关键发现包括：

【L-arg诱导的AP被乌司他丁缓解】
模型组血清淀粉酶(215.3±18.7 vs 78.5±6.2 U/L)和脂肪酶水平显著升高，胰腺组织出现典型水肿、炎性浸润和坏死。UTI治疗使酶学指标降低40-50%，病理评分下降2.3倍，证实其对AP的直接缓解作用。

【AP相关肠屏障功能障碍得到改善】
UTI组血清DAO(肠型二胺氧化酶)和I-FABP水平较模型组降低58%和62%。电镜显示紧密连接(TJs)结构从严重分离恢复至接近闭合状态，伴随occludin和claudin-1蛋白表达上调1.8倍。值得注意的是，激光多普勒显示UTI虽未完全逆转肠黏膜低灌注，但使灌注单位(PU)从126±15提升至189±21，提示微循环改善。

【炎症与氧化应激平衡重建】
UTI使促炎因子TNF-α、IL-1β和IL-6降低45-60%，同时提升抗炎因子IL-10达2.1倍。氧化指标方面，谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)活性恢复近2倍，丙二醛(MDA)水平下降57%，显示UTI通过抗氧化途径发挥作用。

【巨噬细胞极化调控机制】
免疫荧光显示UTI使M1型标志物CD86⁺细胞减少62%，同时增加M2型CD206⁺细胞1.7倍。当使用Nrf2抑制剂ML-385后，这种极化调控效应被完全抵消，证实Nrf2是UTI作用的关键枢纽。进一步机制研究表明，UTI促进Nrf2核转位，使下游HO-1表达增加2.3倍，形成抗氧化防御网络。

这项研究的重要意义在于：首次揭示UTI通过Nrf2/HO-1通路调控巨噬细胞极化改善AP肠屏障功能障碍的分子机制，为临床转化提供理论依据。与传统对症治疗相比，UTI的多靶点特性使其能同时干预"炎症-氧化-微循环"恶性循环，特别是通过重塑免疫微环境实现肠屏障保护。未来研究可进一步优化给药方案，并探索其在其他器官屏障保护中的潜在价值。