基于多尺度细胞图分析与HGTs模型的肝细胞癌局部复发预测及空间关系生物标志物发现

本研究针对肝细胞癌(HCC)预后预测中肿瘤微环境(TME)细胞互作解析不足的难题，开发了混合图神经网络-Transformer系统(HGTs)。通过整合387例全切片图像的七类细胞分割数据，首次实现从细胞-细胞群-组织多尺度解析空间关系，预测性能(C-index 0.823)较现有方法提升23.1%，发现肿瘤-淋巴细胞互作频率、细胞群落分布等新型预后标志物，为精准免疫治疗提供新靶点。

　　

肝细胞癌(HCC)作为高复发率的恶性肿瘤，其预后评估长期依赖临床病理特征，而肿瘤微环境(TME)中百万级细胞的复杂空间互作机制尚未阐明。传统病理分析受限于人眼观察的局限性，难以量化细胞间的"社交网络"；深度学习虽能处理全切片图像(WSI)，但像素级分析方法忽略了细胞作为生物实体的特性。这种"见像不见物"的困境，使得关键的细胞空间关系生物标志物难以被发掘。

青岛大学的研究团队在《npj Precision Oncology》发表的研究突破了这一瓶颈。通过联合57名病理专家耗时两年完成387例WSI的七类细胞精准标注（包括肿瘤细胞、淋巴细胞等），创新性地提出混合图神经网络-Transformer系统(HGTs)。该系统首次实现从三个维度解析TME：细胞级采用异构消息传递函数区分细胞类型特性，群落级通过最小生成树算法构建细胞互作图谱，组织级利用Transformer整合全局特征。关键技术包括：多中心337例HCC患者队列构建、基于QuPath的半自动细胞标注、异构消息传递图神经网络（10层深度架构）、门控注意力机制（量化细胞预后贡献度）以及Transformer编码器的跨群落关系建模。

模型性能验证
HGTs在六项独立队列测试中C-index达0.823，较现有最佳方法提升23.1%。特别在1年复发预测（临床最难时段）展现突出优势，AUC达0.817。当整合临床资料和Ki-67免疫组化后，预测性能进一步提升至C-index 0.823。TCGA-LIHC外部验证证实其泛化能力（HR=3.13, p=0.018）。

多尺度生物标志物发现

1. 细胞级：门控注意力模块揭示肿瘤细胞（平均注意力得分0.669）和淋巴细胞（0.655）对预后贡献最大
2. 群落级：低风险组肿瘤-淋巴细胞互作频率显著较高（p<0.0001），而肿瘤-肿瘤互作预示不良预后
3. 组织级：高风险患者细胞群落空间熵值更高（p=0.0103），呈现分散分布模式；纤维间隔程度与复发风险正相关

临床转化价值
该研究建立了首个公开的HCC全细胞标注数据集，其发现的"肿瘤-淋巴细胞社交距离"等空间关系标志物，为免疫治疗响应预测提供了新指标。针对高风险患者特征（如纤维间隔显著、淋巴细胞隔离），可针对性采用抗纤维化联合免疫检查点抑制剂治疗。HGTs框架可扩展至其他癌种，只要提供器官特异性训练数据即可迁移应用。

研究突破传统病理分析范式，将"细胞作为节点、互作为边"的理念引入数字病理，通过人工智能解码TME的"社交密码"。未来整合空间转录组数据后，有望建立分子-形态关联的量化互作模型，推动精准肿瘤学进入空间组学时代。