IL-6/STAT3轴预测CDK4/6抑制剂耐药：HR+/HER2-转移性乳腺癌治疗新靶点的发现与验证

本研究针对激素受体阳性(HR+)/HER2阴性(HER2-)转移性乳腺癌患者对CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)产生耐药的临床难题，通过多组学分析揭示了IL-6/STAT3信号通路的激活是介导耐药的关键机制。研究团队发现循环IL-6水平可作为预测耐药的非侵入性生物标志物，并证实STAT3抑制剂TTI-101能显著抑制肿瘤生长，为克服耐药提供了新型联合治疗策略。该成果为精准治疗提供了重要依据，具有重要临床转化价值。

　　

在激素受体阳性(HR+)/HER2阴性(HER2-)转移性乳腺癌的治疗领域，CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)如palbociclib、ribociclib和abemaciclib已成为标准治疗方案。然而，几乎所有患者最终都会产生耐药性，这成为临床上面临的重大挑战。目前对耐药机制的理解仍不充分，尤其缺乏能够实时监测耐药发生的生物标志物，以及针对耐药的有效干预策略。

针对这一关键问题，MD Anderson Cancer Center的研究团队开展了一项突破性研究。他们发现白介素-6(IL-6)这一炎症因子在耐药形成过程中扮演核心角色。通过分析166例患者的纵向样本，研究人员首次证实循环IL-6水平在疾病进展时显著升高，可作为预测CDK4/6i耐药的非侵入性生物标志物。更令人振奋的是，靶向抑制IL-6下游信号分子STAT3，能够有效逆转耐药表型，这为临床克服耐药提供了新思路。

该研究采用了多项关键技术方法：1) 对166例HR+/HER2-转移性乳腺癌患者进行前瞻性队列研究，收集治疗前后血浆样本进行IL-6 ELISA检测；2) 建立患者来源异种移植(PDX)模型，根据临床进展时间分为早期(<3个月)和晚期(≥6个月)进展组；3) 运用全外显子测序(WES)和RNA测序进行基因组和转录组分析；4) 通过shRNA敲低和药理学抑制验证IL-6/STAT3通路功能；5) 采用65-plex Luminex panel进行多细胞因子分析。

血浆IL-6作为HR+/HER2-转移性乳腺癌患者疾病进展的标志物

研究发现，患者血浆IL-6水平在疾病进展时显著升高(均值从4.4 pg/mL升至10 pg/mL，p=0.0004)，而早期乳腺癌患者水平更低(1.49 pg/mL)。在11例匹配样本中，10例显示IL-6在进展时显著升高(p=0.005)。值得注意的是，IL-6升高往往先于影像学进展，提示其可作为早期耐药预警指标。相比之下，传统标志物CA15-3在进展时变化不显著。

基因组改变在HR+/HER2-转移性乳腺癌中的异质性

对39例进展患者的基因组分析显示，PIK3CA(51%)、ESR1(44%)和TP53(36%)是最常见突变基因。然而，基因组改变与IL-6水平无显著相关性(p=0.13)，表明IL-6升高可能通过非基因组机制驱动耐药。这一发现强调了动态生物标志物监测的重要性。

IL-6敲低使耐药细胞重新敏感化

在palbociclib耐药细胞中敲低IL-6，可使对palbociclib的IC₅₀降低2-4倍，对fulvestrant的IC₅₀降低2-3倍。机制上，IL-6敲低降低了STAT3磷酸化，逆转了上皮间质转化(EMT)和干细胞样表型，同时增加了孕激素受体(PgR)表达。这些发现确立了IL-6/STAT3轴在维持耐药中的核心作用。

PDX模型揭示不同进展时间的转录组特征

研究建立了4个PDX模型，代表不同临床进展时间。RNA-seq分析显示，晚期进展(≥6个月)模型富集IL-6/STAT3信号、EMT和免疫逃逸特征，而早期进展(<3个月)模型则显示细胞周期和DNA损伤反应通路上调。这种分子异质性为个体化治疗提供了依据。

靶向pY-STAT3增强palbociclib在获得性耐药PDX模型中的疗效

STAT3抑制剂TTI-101在晚期进展PDX模型中显著抑制肿瘤生长，延长生存期(p=0.001)，但在早期进展模型中无效。联合治疗进一步增强了疗效，且耐受性良好。IL-6受体阻断抗体tocilizumab也显示出抗肿瘤活性，验证了这一治疗策略的可行性。

研究结论部分强调，IL-6/STAT3轴的激活是HR+/HER2-乳腺癌对CDK4/6i产生获得性耐药的关键机制，特别是在治疗6个月后进展的患者中。循环IL-6水平可作为实时监测耐药发生的非侵入性生物标志物，指导临床决策。更重要的是，靶向STAT3的药物如TTI-101可有效逆转耐药，与CDK4/6i联用展现出良好的治疗前景。

这项研究具有多重重要意义：1) 首次系统阐明了IL-6/STAT3轴在CDK4/6i耐药中的作用机制；2) 提供了可临床转化的生物标志物和靶向治疗策略；3) 揭示了不同进展时间患者的分子异质性，为精准治疗奠定基础；4) 为克服乳腺癌治疗耐药这一全球性难题提供了新思路。研究成果发表在《npj Precision Oncology》上，将推动相关临床转化研究的开展。