CRP与HNF1A通过Wnt信号通路协同调控喉癌进展的分子机制研究

本研究针对喉癌(LC)治疗困境，揭示了C反应蛋白(CRP)与转录因子HNF1A通过激活Wnt/β-catenin信号通路促进肿瘤进展的新机制。哈尔滨医科大学团队结合生物信息学筛选与功能实验，证实CRP/HNF1A轴可增强上皮-间质转化(EMT)过程，为喉癌靶向治疗提供潜在新靶点。

　　

喉癌作为头颈部常见恶性肿瘤，尽管治疗手段不断进步，其五年生存率仍停滞在63%左右。传统风险因素如HPV感染和吸烟已不能完全解释肿瘤异质性，炎症微环境与基因调控网络的交互作用成为研究热点。其中，急性期蛋白CRP作为经典炎症标志物，虽在肝癌、肺癌等多种癌症中显示促癌作用，但其在喉癌中的具体机制尚未阐明。与此同时，转录因子HNF1A在不同癌症中展现"双面刃"特性，其在喉癌中的角色更是迷雾重重。

哈尔滨医科大学附属第一医院耳鼻咽喉头颈外科的研究团队在《Functional》发表最新成果，通过多组学分析结合体内外实验，首次揭示CRP与HNF1A形成正反馈环路，协同激活Wnt/β-catenin通路驱动喉癌恶性进展的分子机制。

研究采用TCGA和GEO数据库进行生物信息学挖掘，通过mRNA干性指数(mRNAsi)分析筛选出FMO2、PTCHD2等6个喉癌核心基因。关键实验技术包括：1)基于siRNA的基因敲降；2)CCK-8和流式细胞术检测细胞增殖/凋亡；3)伤口愈合和Transwell实验评估迁移侵袭；4)双荧光素酶报告基因和染色质免疫共沉淀(ChIP)验证蛋白-DNA互作；5)裸鼠成瘤实验验证体内效应。

mRNAsi与临床特征关联
分析115例TCGA样本发现，肿瘤组织mRNAsi显著高于正常组织(p<0.001)，且与肿瘤纯度(p=0.00012)和突变负荷(TMB)(p<0.001)正相关。

核心基因鉴定
CRP在喉癌组织中表达上调最显著(p<0.001)，GSEA提示其与Wnt通路显著相关(p=0.04)。网络分析预测HNF1A与CRP相关性最高(r=0.8)。

体外功能验证
TU686细胞中CRP敲降使增殖率降低(p<0.001)，凋亡率升至7.78±0.63%(p<0.05)，迁移侵袭能力显著减弱(p<0.01)。

分子机制解析
双荧光素酶和ChIP证实HNF1A直接结合CRP启动子(p<0.01)。EMSA显示结合序列为"AATAAATTAATAATA"。HNF1A敲降导致β-catenin、Wnt3a表达下调(p<0.01)，E-cadherin上调2.3倍。

体内实验验证
裸鼠模型中si-CRP组肿瘤体积缩小40%(p<0.01)，免疫组化显示Ki67阳性率降低，Western blot验证Wnt通路蛋白表达变化与体外一致。

该研究首次阐明CRP/HNF1A/Wnt轴在喉癌中的调控网络：1)转录因子HNF1A直接激活CRP表达；2)CRP通过促进β-catenin核转位增强Wnt信号；3)该通路协同诱导EMT进程。这不仅为喉癌的分子分型提供新标志物(CRP/HNF1A)，更揭示了靶向炎症-转录-EMT网络的联合治疗策略。特别值得注意的是，研究发现HNF1A在喉癌中呈现促癌特性，与其在胰腺癌中的抑癌作用形成鲜明对比，提示组织特异性调控机制的存在。未来研究可进一步探索该通路与肿瘤免疫微环境的交互作用，为改善喉癌患者预后开辟新途径。