靶向朗格汉斯细胞的皮肤递送HIV Env疫苗策略显著增强抗体应答

本研究针对HIV-1疫苗研发中抗体应答不足的难题，通过靶向皮肤朗格汉斯细胞(Langerhans cells, LCs)的HIV-1包膜蛋白(Env)递送策略，系统比较了皮内(i.d.)、皮下(s.c.)、经皮(t.c.)和局部(top.)四种免疫途径的效果。研究发现皮内注射抗Langerin-Env融合蛋白(aLang.Env)无需佐剂即可显著促进生发中心(GC)反应、滤泡辅助性T细胞(Tfh)分化和Env特异性IgG产生，并通过Xcr1DTA小鼠模型证实LCs是驱动体液免疫的关键细胞亚群。该研究为优化DC靶向疫苗策略提供了重要理论依据，发表于《npj Vaccines》。

　　

在人类与HIV-1长达数十年的斗争中，疫苗研发始终面临着一个核心困境：如何诱导强大而持久的保护性抗体应答？尽管RV-144临床试验曾带来短暂希望，但其诱导的V1V2抗体随时间快速衰减，后续研究未能复现该效果。这一困境凸显了传统疫苗设计的局限性——单纯依赖抗原本身难以有效激活免疫系统的关键应答环节。

法国疫苗研究所(VRI)的Juliane S. Lanza团队独辟蹊径，将目光投向皮肤免疫系统的"哨兵"——朗格汉斯细胞(Langerhans cells, LCs)。这些位于表皮层的特殊树突状细胞(DCs)高表达C型凝集素Langerin(CD207)，具有独特的抗原呈递能力。研究人员设计了一种创新性疫苗策略：将HIV-1 Env蛋白(96ZM651 gp140)与靶向Langerin的单克隆抗体(4C7 mAb)融合，构建出aLang.Env疫苗。通过系统比较四种皮肤免疫途径，研究揭示了皮内注射在诱导保护性免疫应答中的独特优势。

研究主要采用以下关键技术：1) 构建抗Langerin-Env融合蛋白并通过SEC-HPLC质量控制；2) 建立OT-I/OT-II T细胞过继转移模型评估不同免疫途径的T细胞活化；3) 应用Xcr1DTA转基因小鼠选择性清除cDC1亚群；4) 多色流式分析GC B细胞(CD19⁺MHC-II⁺IgD^-CD138^-GL7⁺CD95⁺)和Tfh细胞(CD4⁺PD-1^highCXCR5⁺)；5) Luminex技术定量Env特异性IgG。

免疫途径比较揭示皮内注射优势
通过OVA模型发现，所有皮肤免疫途径均能诱导引流淋巴结(dLN)中抗原特异性T细胞增殖，但皮内(i.d.)和皮下(s.c.)途径效果最佳。在aLang.Env免疫中，皮内注射诱导的Env特异性IgG滴度比皮下注射高3倍，且显著相关于Tfh细胞频率(r=0.0014)。激光辅助的经皮免疫(t.c.)虽能激活GC B细胞但Tfh应答较弱，而局部(top.)应用几乎不产生Tfh或Env特异性GC B细胞。

LCs驱动体液免疫的关键作用
在Xcr1DTA小鼠(cDC1缺陷)中，皮内注射aLang.Env仍能诱导完整的GC/Tfh反应和Env IgG产生，证实LCs足以启动这些应答。相比之下，cDC1主要参与CD8⁺ T细胞效应功能。值得注意的是，靶向LCs的免疫比非靶向Env蛋白诱导更强的抗体应答，凸显特异性靶向的价值。

机制分析与应用前景
该研究阐明LCs通过启动CD4⁺ T细胞分化为Tfh细胞，进而促进B细胞在生发中心的成熟与抗体分泌。皮内注射的优势可能源于：1) 表皮LCs的高效摄取；2) 快速抗原引流至淋巴结；3) 优化Tfh-B细胞互作时空动力学。这些发现不仅为HIV疫苗设计提供新思路，其"无佐剂"特性还显著提升临床转化安全性。

这项发表于《npj Vaccines》的研究突破性地证明：通过精确靶向皮肤LCs的抗原递送策略，仅需皮内注射即可激发强大的HIV特异性体液免疫。该策略克服了传统疫苗依赖佐剂的局限性，为开发新一代DC靶向疫苗奠定理论基础。未来研究可进一步探索该策略与其他免疫原(如mosaic Env)的组合效果，以及在不同黏膜部位的适用性，推动HIV疫苗研发进入精准靶向的新纪元。