RFX2-BNIP3轴驱动的适应性线粒体自噬促进非小细胞肺癌对ACK1靶向治疗的耐药性

为解决ACK1靶向治疗(ACK1i)在非小细胞肺癌(NSCLC)中可能面临的耐药问题，研究人员揭示了肿瘤细胞通过RFX2-BNIP3轴激活PINK1/PARKIN介导的适应性线粒体自噬(mitophagy)的分子机制。研究发现ACK1通过MHR结构域与转录因子RFX2互作，并竞争性抑制E3泛素连接酶MIB1介导的RFX2泛素化降解；而ACK1i通过促进RFX2降解解除其对BNIP3转录的抑制，导致线粒体自噬通路激活。该研究为ACK1i联合线粒体自噬抑制剂治疗NSCLC提供了新策略。

　　

在非小细胞肺癌(NSCLC)治疗领域，靶向激活的Cdc42相关激酶1(ACK1)展现出巨大潜力，但肿瘤细胞的适应性耐药成为临床新挑战。最新研究揭示了令人惊叹的细胞自救机制：当ACK1抑制剂(ACK1i)阻断致癌信号时，肿瘤细胞竟能启动精妙的"细胞清道夫"程序——通过上调线粒体自噬受体BNIP3来激活PINK1/PARKIN介导的线粒体自噬(mitophagy)。

分子侦探工作发现，ACK1通过其神秘的MHR结构域与转录因子RFX2"秘密接头"，像保镖般保护RFX2免受E3泛素连接酶MIB1的"标记销毁"。而ACK1i治疗就像撤走了保镖，使得RFX2被MIB1快速泛素化降解。更精彩的是，染色质免疫共沉淀(ChIP)和荧光素酶报告基因实验证实，RFX2原本是BNIP3基因的"转录刹车"，它的消失直接导致BNIP3蛋白暴增，进而触发线粒体自噬级联反应。

这种由RFX2-BNIP3轴驱动的适应性反应，堪称肿瘤细胞的"代谢逃生舱"。当主通路ACK1被抑制时，肿瘤细胞通过激活线粒体"自我吞噬"程序获取生存机会。该发现不仅解释了ACK1i单药疗效受限的原因，更指出联合使用线粒体自噬抑制剂可能成为破解耐药的新钥匙，为NSCLC精准治疗提供了令人振奋的"双靶点"策略。