Aegeline通过调控氧化应激和Bax/Bcl2/caspase/NF-kB信号通路改善阿霉素诱导的肝毒性

本研究针对抗癌药物阿霉素(DOX)临床应用中严重的肝毒性问题，揭示了植物活性成分Aegeline的肝保护作用。沙特阿拉伯Jouf大学等机构的研究团队通过动物实验证实，Aegeline能显著降低DOX导致的ALT、AST、ALP等肝酶升高(P<0.05)，提升GSH、SOD、CAT等抗氧化酶活性，并抑制NF-kB介导的IL-6、IL-1β、TNF-α等炎症因子释放。分子对接显示Aegeline与Bcl-2(-6.568 kcal/mol)等靶点强结合，为化疗肝损伤防护提供了新策略。

　　

在肿瘤治疗领域，阿霉素(DOX)作为经典的蒽环类化疗药物，其临床应用长期受到剂量限制性肝毒性的困扰。据统计，约40%的DOX治疗患者会出现肝功能指标异常，严重时甚至导致治疗中断。这种肝损伤主要归因于DOX通过氧化应激、炎症反应和细胞凋亡等多重机制对肝细胞造成的破坏，但具体分子机制尚未完全阐明。面对这一临床难题，来自沙特阿拉伯Jouf大学药学院的研究团队将目光投向了传统药用植物Aegle marmelos的活性成分——Aegeline，系统研究了其对DOX诱导肝毒性的防护作用及分子机制。

研究团队采用经典的DOX诱导肝损伤大鼠模型（20 mg/kg腹腔注射），通过设置不同剂量Aegeline干预组（5和10 mg/kg口服），综合运用生化检测、组织病理学和分子对接等技术手段展开研究。关键实验技术包括：1）血清ALT、AST、ALP等肝功能指标检测；2）肝组织GSH、SOD、CAT、MDA等氧化应激标志物测定；3）ELISA法检测IL-6、IL-1β、TNF-α等炎症因子及Bax、Bcl-2、caspase-3/9等凋亡相关蛋白；4）肝组织HE染色病理分析；5）AutoDock Vina软件对Aegeline与BAX、BCL2等靶点的分子对接模拟。

生化参数研究结果显示，DOX组大鼠血清ALT、AST、ALP和总胆红素水平显著升高（P<0.0001），而Aegeline干预使这些指标明显改善。特别值得注意的是，10 mg/kg剂量组ALT水平较DOX组降低约50%，表明Aegeline能有效维护肝细胞膜完整性。

氧化应激指标方面，DOX导致肝组织GSH、SOD、CAT等抗氧化酶活性显著下降，MDA（脂质过氧化终产物）水平升高2.5倍。Aegeline治疗使GSH水平恢复至接近正常组，且呈现剂量依赖性，提示其通过增强内源性抗氧化防御系统发挥作用。

在炎症反应调控上，研究首次发现Aegeline能显著抑制NF-kB信号通路活化，使关键炎症因子IL-6、IL-1β和TNF-α的表达量降低40-60%（P<0.0001）。这一发现为解释其抗炎机制提供了直接证据。

关于细胞凋亡调控，Aegeline展现出独特的"双调节"作用：一方面下调促凋亡蛋白Bax和caspase-3/9的表达，另一方面上调抗凋亡蛋白Bcl-2水平，使Bax/Bcl-2比值趋于正常。分子对接结果进一步揭示，Aegeline与BCL-2的结合能达-6.568 kcal/mol，主要通过疏水相互作用与PHE76A、TRP88A等关键氨基酸残基结合。

组织病理学观察直观证实了上述发现：DOX组肝组织出现明显的门静脉周围出血和肝细胞空泡化，而Aegeline治疗组肝小叶结构保持相对完整，仅见轻度炎性浸润。定量病理评分显示，10 mg/kg Aegeline使肝损伤评分降低67%（P<0.001）。

这项发表在《Scientific Reports》的研究具有多重意义：在理论层面，首次阐明了Aegeline通过"抗氧化-抗炎-抗凋亡"三重机制防护DOX肝毒性的作用模式；在转化医学层面，为开发基于天然产物的化疗辅助药物提供了先导化合物；在临床实践层面，5-10 mg/kg的有效剂量范围显示出良好的应用前景。研究也存在一定局限，如未考察长期用药效果，缺乏Western blot等蛋白验证实验。未来研究可结合转录组学和代谢组学技术，进一步揭示Aegeline调控的分子网络，并探索其与其他肝保护剂的协同效应。