(-)-α-双环醇生物转化代谢物的体外与计算机模拟神经保护评价：新型抗神经退行性疾病候选分子的发现

本研究针对(-)-α-双环醇（(-)-α-bisabolol）水溶性差的问题，通过真菌生物转化技术获得5种新型代谢物（含3个新化合物），发现代谢物2（10β,11-二羟基-α-双环醇）兼具乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制（IC50=12.94μM）和神经保护作用，能显著抵抗H2O2和Aβ1-42诱导的神经毒性，其COX-2抑制活性（IC50=2.508μM）优于母体化合物。该研究为开发抗阿尔茨海默病（AD）的多靶点药物提供了新思路。

　　

在神经退行性疾病治疗领域，天然产物的结构改造一直是突破药物研发瓶颈的关键策略。(-)-α-双环醇作为具有抗炎和神经保护活性的倍半萜醇，却因脂溶性强、生物利用度低而限制其临床应用。更棘手的是，现有研究尚未解决其多靶点协同作用机制不明的问题。面对这些挑战，卡夫尔谢赫大学（Kafr El-Sheikh University）的研究团队创新性地采用真菌生物转化技术，成功获得5种水溶性改善的代谢物，其中3个为全新化合物，相关成果发表在《Scientific Reports》上。

研究采用22种真菌菌株筛选，最终选用中华被毛孢（Cordyceps sinensis）、链格孢（Alternaria alternata）和黄曲霉（Aspergillus flavus）进行放大培养。通过核磁共振（NMR）、质谱（MS）等技术鉴定了代谢物结构，并运用分子对接模拟结合体外实验评估了其对COX-1/COX-2、AChE的抑制活性及SH-SY5Y细胞神经保护作用。队列样本采用人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞系，通过WST-1法检测细胞活力。

结果与讨论
微生物转化产物结构解析
中华被毛孢转化获得已知代谢物2（16%收率）和新化合物6（2%收率），后者首次报道了C-15位甲基氧化为伯醇的结构特征。链格孢产生已知化合物3（Hamanasic acid A），而黄曲霉则生成新代谢物4（20%收率）和5（2%收率），其中5的C-10/11位环氧结构和C-3位甲酯化修饰为全新发现。

抗炎活性突破
代谢物5展现出最强COX-2抑制活性（IC₅₀=2.508μM），分子对接揭示其通过环氧基团与Tyr355形成氢键，类似明星药物塞来昔布的作用模式。值得注意的是，代谢物6的COX-2选择性指数（SI=12.58）超越母体化合物，这归因于其C-15位羟基可特异性结合COX-2特有的Ser119残基。

神经保护机制
在H₂O₂诱导模型中，代谢物6（12.5μM）使细胞存活率提升40.13%，显著优于阳性对照儿茶素。对抗Aβ_1-42毒性时，代谢物2通过双羟基结构清除自由基，使细胞存活率提高38.14%。特别重要的是，代谢物2首次被证实具有AChE抑制活性，其分子对接分数（-7.8 kcal/mol）优于母体化合物，通过与Trp86和Tyr337形成氢键网络实现抑制作用。

ADMET特性优化
代谢物2的clogP值（2.27）较母体化合物（4.23）显著降低，符合血脑屏障（BBB）穿透的理化标准（clogP 2-4），且无心脏毒性风险。相比之下，虽然代谢物5具有最佳BBB穿透潜力（clogP=3.51），但其存在hERG钾通道阻滞的中度风险。

这项研究不仅首次揭示了(-)-α-双环醇经生物转化后可获得兼具AChE抑制、抗炎和神经保护活性的多靶点化合物，更重要的是发现了代谢物2这一理想候选分子——其通过10β,11-二羟基化修饰，在保留母核神经保护活性的同时，显著增强了AChE抑制能力和BBB穿透性。该发现为开发抗AD的"多靶点定向优化（Multitarget-Directed Ligands, MTDLs）"策略提供了范例，未来需通过动物实验验证其体内药效及安全性。研究局限性在于生物转化产物的收率仍需工艺优化，且需建立更完善的BBB体外模型验证渗透性预测结果。