COVID-19 mRNA疫苗对饮食诱导肥胖小鼠的保护效力及肺部免疫细胞特征解析

本研究针对肥胖人群COVID-19疫苗免疫应答减弱的临床问题，利用K18-hACE2转基因小鼠模型，揭示mRNA-1273疫苗在饮食诱导肥胖（DIO）个体中仍能激发有效中和抗体（尤其雌性），并通过单细胞RNA测序（scRNAseq）发现肺部B细胞与巨噬细胞亚群变化。成果发表于《Scientific Reports》，为代谢疾病患者的疫苗优化提供重要依据。

　　

论文解读

背景与挑战
当全球还在与COVID-19疫情搏斗时，一个隐藏的健康危机逐渐浮出水面：肥胖和代谢性疾病患者不仅面临更高的重症风险，其疫苗接种后的免疫应答也显著弱于健康人群。临床数据显示，高BMI（身体质量指数）个体的抗体水平下降更快，中和能力更弱——这就像给本已脆弱的免疫防线再撕开一道口子。更棘手的是，Omicron等变异株的免疫逃逸特性让保护效力进一步打折。

面对这一难题，西弗吉尼亚大学（West Virginia University）微生物免疫学与细胞生物学系的研究团队将目光投向饮食诱导肥胖（DIO）小鼠模型。这个选择颇具深意：与常见的基因突变肥胖模型不同，高脂饮食模拟的人类代谢综合征更贴近真实世界病因。团队此前已发现，DIO小鼠感染SARS-CoV-2后肺部会出现"炎症风暴"，但疫苗能否在这类"代谢紊乱的战场"上发挥作用仍是未知数。

技术方法精要
研究采用13周高脂饮食构建DIO模型，以10μg剂量mRNA-1273疫苗（相当于成人1/10剂量）间隔4周免疫两次。Omicron BA.5攻毒后，通过ELISA检测血清抗RBD（受体结合域）IgG、空斑减少中和试验（PRNT）评估抗体功能，qRT-PCR量化组织病毒载量，并运用Honeycomb HIVE单细胞RNA测序解析肺部免疫图谱。关键对照包括年龄匹配的正常饮食组及未接种疫苗的DIO小鼠。

结果揭示

1. 肥胖小鼠的抗体应答存在性别差异

尽管所有DIO小鼠接种后均产生高滴度抗体，但雌鼠对原始株和Omicron RBD的结合抗体AUC（曲线下面积）比雄鼠高约30%（P<0.0001）。更惊人的是体外中和试验：雌鼠血清在1:128稀释时仍能抑制80%病毒空斑形成，而雄鼠血清此时已基本失效（图3E）。这种"性别鸿沟"与临床观察不谋而合，但具体机制仍需深挖。

2. 肺部免疫景观的重编程

单细胞测序显示，DIO小鼠肺部naive B细胞比例比正常饮食组降低50%，但疫苗接种未能逆转这一现象。有趣的是，接种疫苗的DIO雌鼠肺部巨噬细胞比例异常升高——这群细胞可能像"双刃剑"，既参与抗原提呈又可能加剧炎症（图4C）。

3. 疫苗保护效力不受肥胖影响
尽管存在上述免疫异常，疫苗在DIO小鼠中展现出令人惊喜的保护效果：攻毒6天后，接种组肺部病毒载量比未接种组低3个数量级（图5B），且脑组织中的病毒播散被完全阻断。尤为关键的是，这种保护没有性别差异，为肥胖人群的疫苗接种注入强心剂。

结论与展望
这项研究首次系统评估了mRNA疫苗在代谢紊乱宿主体内的免疫保护特征，突破性地证明：即使存在肥胖相关的免疫微环境失调，疫苗仍能建立有效防线。发现的两个关键现象——雌性更强的体液免疫应答和肺部B细胞库萎缩，为后续研究指明方向。团队建议未来应关注代谢干预（如GLP-1受体激动剂）与疫苗的协同效应，并探索如何在肥胖个体中延长抗体持久性。

值得注意的是，该研究采用的K18-hACE2模型存在过度表达人ACE2受体的局限性，且Omicron在鼠类的致病性较弱。但正如通讯作者F. Heath Damron强调："这些数据为理解代谢疾病与疫苗应答的复杂互动提供了重要基石。"随着全球肥胖率持续攀升，这类研究将帮助设计更精准的免疫策略，让疫苗保护无"重"不至。