邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)诱导乳腺癌的分子机制：基于网络毒理学与分子对接的系统解析

本研究针对塑料增塑剂DEHP与乳腺癌(BRCA)的关联机制不明问题，通过整合网络毒理学与分子 docking技术，筛选出691个潜在靶点及14个核心靶点（如HSP90AA1、ERBB2等），揭示DEHP通过干扰激素受体信号（如雌激素受体通路）和激活PI3K-AKT、MAPK等致癌通路促进BRCA发生。研究为DEHP的2B类致癌性提供了人类层面的分子证据，对乳腺癌预防策略具有重要启示。

　　

塑料制品中的隐形威胁如何引发乳腺癌？邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)作为最常用的增塑剂，已被世界卫生组织列为2B类致癌物，但其诱导乳腺癌的具体分子机制始终是未解之谜。流行病学研究显示，人类每日通过食物包装、空气等途径接触3-30μg/kg DEHP，其代谢产物在尿液中检出率高达100%，而激素受体阳性乳腺癌患者对DEHP暴露尤为敏感。尽管细胞实验证实DEHP能通过雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)途径促进癌细胞增殖，但人类层面的系统性证据仍然匮乏。

杭州市医学院附属临安区第一人民医院药学部的研究团队在《Scientific Reports》发表研究，首次从"人类"视角揭示DEHP致癌的分子网络。该研究采用网络毒理学筛选691个DEHP-BRCA交叉靶点，结合TCGA数据库验证和分子对接技术，发现DEHP通过12个关键靶点（如热休克蛋白HSP90AA1、原癌基因ERBB2/HER2）扰乱磷酸化调控、激素响应等生物学过程，激活PI3K-AKT、MAPK等经典致癌通路。特别值得注意的是，分子 docking显示DEHP与HSP90AA1的结合能达-6.7 kcal/mol，其羧基与ASN-51形成氢键，这种强相互作用可能稳定HER2蛋白并持续激活下游信号。

研究主要采用四大技术方法：1) 通过GeneCards、OMIM等数据库挖掘DEHP与BRCA相关靶点；2) 利用STRING构建蛋白互作网络(PPI)，CytoNCA插件筛选拓扑参数达标的14个核心靶点；3) 基于TCGA数据库的1132例乳腺癌样本验证靶点表达差异；4) AutoDock Vina模拟DEHP与关键靶点的结合模式。

潜在靶点识别
通过Venn分析获得691个DEHP-BRCA交叉靶点，GO分析显示这些靶点显著富集于磷酸化调控（如positive regulation of phosphorylation）、激素响应等过程，KEGG通路中"癌症通路"和"TNF信号通路"最为突出。

核心靶点筛选
PPI网络分析鉴定出14个核心靶点，其中HSP90AA1以660.197的度值(DC)位居首位。TCGA验证显示12个靶点（如HSP90AA1、ERBB2）在乳腺癌组织差异表达，其中ERBB2（HER2）的过表达与临床HER2阳性乳腺癌亚型特征相符。

分子相互作用验证
DEHP与HSP90AA1、MAPK1等靶点结合能<-6.0 kcal/mol，通过羧基与靶蛋白形成氢键网络。例如DEHP的羰基氧与MAPK1的LYS-54形成氢键，这种相互作用可能干扰MAPK1/3信号转导。

该研究突破性地构建了DEHP致癌的"人类分子图谱"，阐明其通过多靶点-多通路协同作用促进乳腺癌的机制。特别是发现DEHP能直接结合HSP90AA1稳定HER2蛋白，为解释激素受体阳性乳腺癌对DEHP敏感提供了新视角。尽管目前结论基于计算预测，但研究提出的实验验证方案（如DEHP暴露动物模型构建、HER2蛋白稳定性检测）为后续转化研究指明方向。随着塑料污染日益严重，这项研究为制定DEHP暴露限值、开发乳腺癌预防策略提供了关键理论依据。