利拉鲁肽通过抑制NLRP3炎症小体和NF-κB通路减轻自身免疫性心肌炎

本研究针对心肌炎治疗药物匮乏的临床困境，首次揭示GLP-1受体激动剂利拉鲁肽通过调控NLRP3/NF-κB信号轴改善自身免疫性心肌炎的新机制。郑州大学第一附属医院团队通过实验性自身免疫性心肌炎（EAM）模型证实，利拉鲁肽可显著降低心脏重量/体重比（HW/BW）、血清肌钙蛋白T（cTnT）水平，减少T细胞（CD3+）和巨噬细胞（F4/80+）浸润，并改善左心室射血分数（LVEF）。RNA测序分析显示该药物通过抑制NOD样受体家族PYRIN域蛋白3（NLRP3）和核转录因子-κB（NF-κB）通路发挥心脏保护作用，为心肌炎治疗提供了新靶点。

　　

心肌炎这个潜伏在心脏里的"隐形杀手"，每年导致大量青壮年猝死，约20%病例会恶化为扩张型心肌病。当前临床治疗手段捉襟见肘，糖皮质激素和免疫抑制剂犹如"双刃剑"，在抑制炎症的同时带来严重副作用。更棘手的是，心肌组织内愈演愈烈的"细胞因子风暴"——NLRP3炎症小体激活后产生的IL-1β、IL-6等促炎因子，与NF-κB信号通路形成恶性循环，加速心肌纤维化进程。面对这一困境，郑州大学第一附属医院风湿免疫科的Lijuan Zhang团队独辟蹊径，将糖尿病治疗药物利拉鲁肽"跨界"应用于心肌炎治疗，相关成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员采用三大关键技术：首先建立α-肌球蛋白重链（α-MHC）肽段诱导的实验性自身免疫性心肌炎（EAM）小鼠模型；其次通过超声心动图评估心脏功能参数（LVEF、FS）；最后整合RNA测序（RNA-seq）、Western blot和免疫荧光等多组学技术，系统解析NLRP3/NF-κB通路调控机制。

利拉鲁肽减轻心肌炎致病性
每日100μg/kg剂量的利拉鲁肽治疗显著降低EAM小鼠心脏重量/体重比（5.8±0.3 vs 7.2±0.4 mg/g），血清cTnT水平下降62%。组织学显示心肌炎症浸润面积减少3.2倍，Masson染色证实胶原沉积减少68%，提示该药物能有效阻断"炎症-纤维化"级联反应。

改善心室射血功能
超声检测发现治疗组左心室射血分数（LVEF）从模型组的43.5±3.2%提升至58.7±2.8%，缩短分数（FS）同步改善（21.4±1.8% vs 31.6±2.1%），证实利拉鲁肽可逆转心肌收缩功能障碍。

抑制免疫细胞浸润
免疫荧光显示CD3⁺ T细胞和F4/80⁺巨噬细胞浸润分别减少74%和63%，RT-qPCR检测心肌组织IL-1β、TNF-α mRNA表达量降低2.5-3倍，ELISA验证血清IL-6水平下降61%，揭示药物通过调控免疫细胞迁移发挥保护作用。

调控关键信号通路
RNA-seq分析发现283个差异表达基因，KEGG富集显示NOD样受体通路和NF-κB通路最为显著。Western blot证实p-p65/p65比值降低42%，NLRP3蛋白表达下降55%，其下游效应分子IL-18 mRNA减少2.8倍，构成"NLRP3-IL-1β-NF-κB"调控轴的核心机制。

这项研究开创性地证实，利拉鲁肽通过双重抑制NLRP3炎症小体和NF-κB通路，有效阻断自身免疫性心肌炎的病理进程。特别值得注意的是，使用剂量（100μg/kg）远低于其降糖阈值，避免了血糖波动的干扰效应。该发现不仅为心肌炎治疗提供新的"药物老新用"策略，更拓展了GLP-1受体激动剂在心血管领域的应用边界。未来研究可进一步探索其对病毒性心肌炎的干预效果，以及与其他抗炎药物的协同作用。