机械敏感离子通道PIEZO1通过激活TMEM16F介导的磷脂翻转驱动滋养层细胞融合与胎盘发育

本研究揭示了机械敏感离子通道PIEZO1在胎盘滋养层细胞中的关键作用。研究人员通过基因编辑小鼠模型和人类滋养层细胞实验，发现PIEZO1通过Ca2+内流激活TMEM16F磷脂翻转酶，促进磷脂酰丝氨酸(PS)外翻这一"融合信号"，从而调控滋养层细胞融合和胎盘发育。该发现为理解胎盘机械生物学提供了新视角，并为妊娠并发症治疗提供了潜在靶点。

　　

在生命孕育的奇妙过程中，胎盘扮演着至关重要的角色，这座连接母体与胎儿的"生命之桥"需要经历复杂的构建过程。其中，滋养层细胞的融合形成合体滋养层(STB)是胎盘发育的关键环节，这一过程的异常会导致胎儿生长受限、子痫前期等严重妊娠并发症。尽管已知机械力参与调控胎盘发育，但滋养层细胞如何感知机械力并转化为生化信号的分子机制一直是未解之谜。

杜克大学的研究人员将目光投向了机械敏感离子通道PIEZO1——这个在血管发育和细胞力学感知中发挥重要作用的分子。通过系统的实验研究，他们首次揭示了PIEZO1在滋养层细胞中的表达和功能，发现其通过激活TMEM16F介导的磷脂翻转途径调控细胞融合，相关成果发表在《Nature Communications》上。

研究团队采用了多种关键技术方法：利用Piezo1-tdTomato报告小鼠和单细胞RNA测序(STAMP数据库)分析PIEZO1表达谱；建立滋养层特异性Piezo1条件性敲除小鼠(Elf5-Cre)观察表型；通过压力钳电生理记录PIEZO1通道活性；采用荧光成像检测钙信号(Ca²⁺)和磷脂酰丝氨酸(PS)暴露；使用人类滋养层细胞系(BeWo)和滋养层干细胞(hTSCs)进行体外融合实验；通过免疫荧光染色分析胎盘组织形态。

研究结果部分显示：

PIEZO1在胎盘滋养层细胞的表达
免疫荧光证实PIEZO1在人胎盘绒毛滋养层和BeWo细胞中表达。电生理记录显示BeWo细胞具有典型的PIEZO1机械敏感电流(单通道电导29.3±1.8 pS)。PIEZO1-siRNA可显著抑制这些电流和Yoda1诱导的Ca²⁺内流。小鼠模型显示Piezo1主要在合体滋养层SynT-2层表达。

滋养层特异性Piezo1敲除导致胚胎致死
通过Elf5-Cre构建的滋养层特异性Piezo1敲除(cKO)小鼠显示胚胎致死(仅1/105存活)，胚胎和胎盘显著小于同窝对照，出现宫内生长受限(IUGR)和吸收征象。致死始于E11.5，与全身性敲除时间相近。

Piezo1缺失破坏滋养层融合
组织学分析发现cKO胎盘迷路区母体血窦扩大，但胎儿血管发育正常。免疫荧光显示SynT-2层标记物MCT4表达显著减少，SynT-1层标记物MCT1呈现不规则分布，表明Piezo1缺失主要影响SynT-2层形成。

PIEZO1对滋养层融合至关重要
体外实验显示：PIEZO1抑制剂GsMTx4或siRNA抑制可阻断BeWo细胞融合；过表达PIEZO1则促进融合；hTSCs分化后hCG分泌也受GsMTx4抑制，证实PIEZO1对滋养层融合的关键作用。

PIEZO1-TMEM16F偶联调控滋养层融合
Yoda1激活PIEZO1可诱导TMEM16F依赖的PS外翻，而敲除TMEM16F后PIEZO1过表达无法挽救融合缺陷。机械力可直接通过PIEZO1激活TMEM16F电流，证实两者功能偶联。这一机制中，PIEZO1感知机械力后引起Ca²⁺内流，激活TMEM16F介导PS外翻，传递"融合信号"。

这项研究首次确立了PIEZO1-TMEM16F轴在滋养层融合中的核心地位，突破了传统认为PIEZO1主要参与血管发育的认知。发现不仅丰富了胎盘机械生物学的理论基础，更重要的是为理解妊娠并发症的发病机制提供了新视角——PIEZO1-TMEM16F通路异常可能是导致胎盘功能不全的共同分子基础。从转化医学角度看，该通路可能成为干预胎儿生长受限、子痫前期等疾病的新靶点。此外，研究采用的跨物种验证策略(人类细胞系和小鼠模型)和多层次研究方法(分子、细胞、组织、整体)也为生殖生物学研究提供了范式参考。