SMCHD1在人类成肌细胞中维持异染色质结构、基因组区室化和表观遗传景观的关键作用

本研究揭示了SMCHD1（结构维持染色体柔性铰链域蛋白1）在人类成肌细胞中作为异染色质锚定因子的全新功能。通过CRISPR/Cas9基因敲除结合多组学分析，研究人员发现SMCHD1缺失导致核纤层关联的异染色质结构解体，伴随H3K9me3丢失、DNA甲基化异常及B区室向A区室转换，进而重塑三维基因组结构。该研究为FSHD2（面肩肱型肌营养不良症2型）等疾病的发病机制提供了新见解，发表于《Nature Communications》。

　　

在真核生物的细胞核中，基因组被精心组织成活跃的常染色质和沉默的异染色质两大功能区域，这种空间分隔对基因精确调控至关重要。然而，科学家们长期困惑于：是什么分子机制维持着这种精密的基因组区室化（compartmentalization）？特别是在肌肉细胞中，核纤层相关异染色质的异常与多种肌肉疾病相关，但具体调控机制仍不明确。

这项研究聚焦于一个名为SMCHD1（Structural Maintenance of Chromosomes Hinge Domain Containing 1）的染色体结构蛋白。虽然该蛋白因参与X染色体失活而闻名，但其在常染色体异染色质维持中的作用仍是未解之谜。研究人员选择人类成肌细胞（LHCN-M2细胞系）作为模型，通过前沿的多组学技术揭开了SMCHD1的全新功能。

为解析SMCHD1的作用机制，研究团队采用了多维度技术路线：1）DamID-seq绘制SMCHD1与核纤层蛋白Lamin B1的全基因组定位；2）CRISPR/Cas9构建SMCHD1敲除细胞系；3）全基因组甲基化测序（WGBS）分析DNA甲基化变化；4）Hi-C 3.0技术解析三维基因组重构；5）染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）追踪组蛋白修饰动态。此外还结合透射电镜观察核超微结构改变，并通过FSHD2患者来源细胞验证临床相关性。

SMCHD1与异染色质标志共定位
通过DamID-seq技术，研究发现SMCHD1在基因组上形成兆碱基大小的区块，与核纤层蛋白Lamin B1及异染色质标志H3K9me3高度共定位。细胞分级实验证实SMCHD1主要存在于不溶性核基质组分，与Lamin B1和H3K9甲基转移酶（G9A/EHMT2和SETDB1）共沉淀。

SMCHD1缺失引发表观遗传景观剧变
敲除SMCHD1导致：1）核周异染色质电子密度显著降低；2）H3K9me3广泛丢失；3）出现长达兆碱基规模的DNA超甲基化区域。特别值得注意的是，通常共存的H3K9me3与DNA甲基化出现"解偶联"现象——这与传统认知中二者协同抑制基因表达的规律相悖。

三维基因组结构重构
Hi-C分析显示：1）317个B区室（异染色质区）转变为A区室（常染色质区）；2）B区室间长程接触消失；3）新生大量拓扑关联域（TADs）和染色质环。Chrom3D建模直观显示，SMCHD1缺失导致染色体占据空间收缩，核纤层锚定区域紊乱。

基因表达与疾病关联
虽然整体转录变化有限，但位于B-to-A转换区的基因如FAM155A（NALCN钠通道组分）显著激活。值得注意的是，SMCHD1单独缺失不足以激活FSHD2致病基因DUX4，但联合DNA甲基化抑制剂5-氮杂脱氧胞苷可解除该位点沉默，提示表观遗传调控的复杂性。

这项研究确立了SMCHD1作为基因组结构"建筑师"的关键角色：通过将异染色质锚定于核纤层，形成限制性空间环境，阻止DNA甲基转移酶（DNMTs）和组蛋白修饰酶接近靶区域。该发现不仅拓展了对三维基因组维持机制的理解，更为FSHD2等疾病的治疗提供了新思路——靶向干预SMCHD1介导的染色质锚定过程可能成为未来治疗策略。研究还提出创新性理论：空间隔离本身（而不仅是化学修饰）是维持表观遗传沉默的重要因素，这一观点将深刻影响对基因组架构功能的认知。