RNA结合蛋白RRP1通过抑制一碳代谢调控巨噬细胞炎症反应的新机制

这项研究针对自身炎症性疾病中RNA结合蛋白(RBP)与代谢调控的关联机制这一科学问题，通过建立GRPIP技术绘制巨噬细胞RNA-蛋白质互作图谱，发现核糖体RNA加工蛋白RRP1通过结合Tyms mRNA抑制胸苷酸合成酶(TYMS)表达，进而阻断叶酸代谢循环和一碳(1C)代谢驱动的炎症反应。该研究不仅揭示了RRP1-TYMS轴在自身免疫中的调控作用，还为类风湿关节炎等疾病提供了新的治疗靶点。

　　

在免疫调控领域，RNA结合蛋白(RBP)与RNA的动态相互作用是基因表达调控的关键环节，但其在炎症反应和代谢重编程中的具体机制仍不明确。尤其令人困惑的是，虽然已知一碳(1C)代谢在免疫细胞功能中发挥重要作用，但内源性调控这一代谢途径的关键分子尚未完全阐明。中国医学科学院基础医学研究所的研究团队在《Nature Communications》发表的研究，通过创新性技术揭示了RRP1-TYMS调控轴在抑制巨噬细胞过度炎症反应中的核心作用。

研究人员首先建立了全局RNA-蛋白质互作组纯化(GRPIP)技术，结合4D质谱分析，系统绘制了IL-1β刺激下巨噬细胞的RBP动态图谱。通过RIP-seq、代谢组学、同位素示踪等多组学技术，结合基因敲除和临床样本分析，阐明了RRP1通过结合Tyms mRNA抑制其表达，进而调控1C代谢通路的分子机制。

研究结果显示，在IL-1β刺激的巨噬细胞中，RRP1特异性结合Tyms mRNA的内含子区域，通过抑制其剪接成熟和核质转运，降低TYMS蛋白表达。这一过程导致叶酸代谢循环受阻，减少S-腺苷甲硫氨酸(SAM)等甲基供体的生成，从而抑制组蛋白甲基化驱动的促炎细胞因子表达。在髓系特异性Rrp1敲除小鼠中，TYMS表达升高伴随1C代谢活化，加剧了胶原抗体诱导的关节炎(CAIA)模型症状。临床数据分析显示，类风湿关节炎(RA)患者外周血单核细胞中RRP1与TYMS表达呈负相关，且与血清IL-1β水平负相关。

关键技术创新体现在三个方面：1)开发的GRPIP技术实现了对初级巨噬细胞中RNA-蛋白质互作组的无偏性捕获；2)结合13C标记示踪技术解析了RRP1缺失对1C代谢通路的动态影响；3)通过表面等离子共振(SPR)精确鉴定了RRP1与Tyms mRNA的特异性结合域。

研究结论部分强调，该工作首次揭示了RRP1作为RNA结合蛋白通过调控TYMS表达抑制1C代谢通路的全新机制，不仅丰富了人们对炎症反应中转录后调控的认识，还为自身免疫性疾病治疗提供了新思路。特别值得注意的是，研究发现传统抗风湿药物雷替曲塞(Raltitrexed)通过抑制TYMS可缓解RRP1缺陷导致的炎症表型，这为开发靶向RRP1-TYMS轴的新型抗炎药物奠定了理论基础。研究建立的GRPIP技术也为免疫代谢研究提供了强有力的工具。

这项由周玉梅、李梦璇等完成的研究，通过多学科交叉方法解决了免疫代谢领域的关键科学问题，其发现对理解自身炎症性疾病的发病机制和开发精准治疗策略具有重要价值。论文数据表明，靶向RNA-代谢调控网络可能成为未来治疗类风湿关节炎等疾病的新方向。