人类可解读的语法编码多细胞系统生物学模型：虚拟细胞实验室的民主化之路

研究人员开发了一种基于自然语言规则的细胞行为假设语法，将复杂的多细胞动态转化为可执行的数学模型，解决了传统基于代理模型(ABM)技术门槛高、难以整合多组学数据的问题。该框架成功应用于肿瘤微环境(TME)、神经发育等系统的数字化建模，通过多组学数据实现虚拟细胞实验的个性化参数化和验证，为加速生物医学发现提供了新范式。

　　

在生命科学研究中，理解细胞间复杂的相互作用一直是重大挑战。传统的实验方法难以捕捉动态变化的多细胞系统行为，而现有的计算模型又往往需要专业编程技能，形成了知识转化的瓶颈。更棘手的是，随着单细胞测序和空间转录组等技术的进步，海量的分子数据与细胞行为之间的鸿沟日益加深。这些限制使得研究人员难以预测细胞群体的演化规律，也阻碍了个性化医疗的发展。

约翰斯·霍普金斯大学(Johns Hopkins University)和印第安纳大学(Indiana University)的研究团队在《Cell》上发表了一项突破性研究。他们开发了一种"细胞行为假设语法"，将生物学知识转化为可执行的数学模型，实现了从自然语言描述到计算机模拟的无缝衔接。这项创新使科学家能够用简单的英语语句定义细胞行为规则，系统自动将其转化为数学方程，从而构建复杂的多细胞系统模型。

研究人员主要运用了三种关键技术：1)基于代理模型(ABM)框架PhysiCell构建虚拟细胞实验室；2)整合空间转录组(ST)和单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据初始化模型参数；3)开发多变量响应函数算法解析细胞行为规则。研究使用了来自患者样本的胰腺导管腺癌(PDAC)器官体和艾伦脑图谱(Allen Brain Atlas)的参考数据集。

研究结果部分包含多个重要发现：

在"缺氧模型捕捉缺氧后动态"部分，研究模拟了肿瘤细胞在低氧条件下的行为变化。通过设置"氧气减少坏死"等规则，模型重现了缺氧核心形成和细胞迁移的动态过程。参数敏感性分析显示，半最大值参数对肿瘤生长和空间分布影响最大。

"CAF和肿瘤细胞规则显示成纤维细胞促进侵袭"部分展示了胰腺癌模型。整合实验数据发现，癌症相关成纤维细胞(CAF)通过分泌因子促进上皮-间质转化(EMT)，而细胞外基质(ECM)密度对细胞迁移呈双相影响。空间转录组数据初始化的模型预测，CAF既能促进侵袭，又能物理阻挡肿瘤进展。

"免疫抵抗模型"部分构建了包含CD8⁺ T细胞和巨噬细胞的肿瘤微环境。模拟显示M1样和M2样巨噬细胞表型可塑性影响治疗效果，而CD137^hi CD8⁺ T细胞具有更强的杀伤能力。

"EGFR信号促进乳腺癌细胞运动"部分验证了计算预测：巨噬细胞通过表皮生长因子受体(EGFR)信号主要增强肿瘤细胞运动性而非增殖能力。实验证实EGFR抑制剂吉非替尼显著减少侵袭但几乎不影响集落形成。

在"脑皮层发育模型"部分，研究将框架扩展到神经科学领域。通过校准艾伦脑图谱数据，模型成功再现了体感皮层和听觉皮层的分层结构，证明该方法的普适性。

研究结论指出，这种语法框架通过标准化表示细胞行为，解决了数学模型与生物知识之间的表达鸿沟。其创新性体现在三方面：1)使非计算机专家也能构建复杂多细胞模型；2)实现多组学数据与机械模型的直接整合；3)支持从分子机制到组织表型的跨尺度预测。这项工作为数字孪生、虚拟临床试验等应用奠定了基础，将加速从基础研究到临床转化的进程。特别是通过PDAC免疫治疗组合的虚拟筛选，展示了该方法在个性化医疗中的潜力。未来，随着细胞行为知识库的扩展和人工智能技术的结合，这种"可执行生物学"范式有望成为系统医学研究的新标准。