综述：金黄色葡萄球菌生物膜相关植入物感染期间的免疫功能障碍：新型治疗策略的机遇

这篇综述深入探讨了金黄色葡萄球菌(S. aureus)生物膜(Biofilm)在植入物感染中通过代谢重编程(如乳酸代谢抑制HDAC11)、毒素(如α-毒素Hla/白细胞素LukAB)和免疫逃逸机制(如髓系来源抑制细胞G-MDSCs)导致宿主免疫功能障碍的分子机制，为开发靶向生物膜微环境(如IL-10/CXCL16通路)的联合治疗策略提供了理论依据。

　　

微生物因素对免疫的影响

生物膜物理屏障作用

金黄色葡萄球菌生物膜通过异质性胞外基质(含Z型DNA、胞外蛋白Eap等)形成物理屏障，显著降低巨噬细胞(Mφ)的侵入和吞噬能力。研究发现完整生物膜可抵抗Mφ入侵，而结构松散的突变株(如△atpA和△pflB)则更易被清除。生物膜分泌的α-毒素(Hla)和白细胞素AB(LukAB)通过诱导Mφ死亡进一步削弱宿主防御。

细菌代谢调控免疫应答

S. aureus通过三羧酸循环(TCA)和ATP合酶(AtpA)等代谢途径影响生物膜结构及毒力因子表达。乳酸脱氢酶突变株(△ldh1/△ldh2)因无法产生D-乳酸导致G-MDSCs减少和IL-10分泌下降，显著降低慢性感染负荷。而丙酮酸甲酸裂解酶(△pflB)缺陷株通过改变生物膜扩散性增强免疫清除。

毒素与免疫细胞死亡

Agr群体感应系统调控的毒素(PSMs、Hla等)通过不同机制诱导免疫细胞死亡：低浓度触发细胞焦亡/凋亡，高浓度导致坏死性死亡。白细胞素AB(LukAB)特异性抑制中性粒细胞(PMNs)杀菌活性，而热核酸酶(Nuc1)通过降解中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)促进细菌播散。

微环境诱导的免疫功能障碍

髓系细胞功能失调

生物膜通过TLR2/9非依赖途径抑制MyD88信号，使Mφ向抗炎表型(Arg1⁺)极化。单细胞测序显示，使用寡霉素靶向氧化磷酸化(OxPhos)可逆转代谢重编程，增强Mφ杀菌活性。G-MDSCs在假体关节感染(PJI)中通过Hif1α依赖的糖酵解维持免疫抑制，靶向该通路可改善感染控制。

粒细胞功能异质性

PMNs虽能侵入生物膜但无法有效清除细菌聚集物。单细胞分析发现感染微环境决定粒细胞命运：PJI中G-MDSCs(CD11b^high)占主导，而开颅感染以PMNs为主。IL-12调控G-MDSCs扩增，其分泌的IL-10是慢性感染的关键介质。

宿主-病原互作的异质性

细菌单细胞测序(BaSSSh-Seq)揭示生物膜存在针对不同免疫细胞的转录组适应性。组织微环境显著影响感染结局：PJI与开颅感染虽均以粒细胞浸润为主，但代谢和转录特征迥异。多菌种感染(如与白色念珠菌共生)可能通过增强eDNA释放加剧生物膜耐药性。

未来研究方向

需深入探究：①不同组织微环境对生物膜代谢的影响；②细菌单细胞异质性在免疫逃逸中的作用；③针对G-MDSCs/IL-10通路的精准干预策略；④多菌种生物膜的协同致病机制。整合空间转录组和代谢组学技术将有助于开发微环境特异性治疗方案。