免疫调节微针贴片通过IL-4递送促进心肌梗死修复：从啮齿类到猪模型的转化研究

本研究针对心肌梗死（MI）后心脏修复难题，开发了一种负载IL-4的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）微针贴片（IL-4 MP-MN），通过局部缓释IL-4诱导巨噬细胞M2型极化，建立促修复微环境。实验证实该贴片可增强心肌细胞增殖能力，显著改善大鼠和猪MI模型的心功能与组织结构，为心脏免疫调节治疗提供了新型可降解生物材料平台。

　　

心肌梗死（Myocardial Infarction, MI）作为全球心血管疾病死亡的首要原因，即使经过血运重建治疗，仍有大量患者因心肌不可逆损伤进展为心力衰竭。当前临床治疗仅能延缓病程，无法实现心肌再生。近年研究发现，巨噬细胞在心脏损伤后微环境调控中起核心作用——其中M2型巨噬细胞可通过分泌营养因子促进组织修复，而细胞因子白介素-4（Interleukin-4, IL-4）正是诱导M2极化的关键分子。然而，IL-4体内半衰期仅20分钟，全身给药易引发肺高压等副作用，如何实现心肌靶向递送成为转化医学的重大挑战。

针对这一瓶颈，美国哥伦比亚大学生物医学工程系Ke Cheng团队联合加州大学洛杉矶分校研究人员，创新性地设计了一种可降解微针贴片系统。该研究将IL-4封装于PLGA微球中，再负载至透明质酸（Hyaluronic Acid, HA）水凝胶微针阵列，构建出兼具机械强度与缓释特性的IL-4 MP-MN贴片，相关成果发表于《Cell Biomaterials》。

研究团队运用三大关键技术：1）双乳化溶剂挥发法制备IL-4负载PLGA微球（粒径~50μm）；2）微模塑工艺构建600μm高HA微针阵列；3）整合单细胞核RNA测序（snRNA-seq）和免疫细胞互作分析揭示机制。通过大鼠/猪MI模型验证，微针穿刺力达0.44N可穿透心外膜，体外12天持续释放IL-4，体内3天即诱导63.9%巨噬细胞表达M2标志物CD206。

免疫调节微针贴片促进心脏修复
实验显示，IL-4 MP-MN治疗组大鼠28天后左室射血分数（LVEF）提升最显著（p<0.01），梗死区存活心肌增加40%，心肌细胞增殖标记Ki67⁺/α-SA⁺比例升高3倍。猪模型中获得同样效果，超声证实左室收缩末容积（LVESV）降低，室壁应力改善。Masson染色显示治疗组纤维化面积减少22%，且未引起肝肾毒性。

心肌细胞状态重编程机制
snRNA-seq分析发现，IL-4 MP-MN诱导心肌细胞从CMs-4（高表达Reg3β、Epha3）向CMs-2状态转变，后者特异性高表达发育相关基因Clic2、Kdm5d。GO分析显示CMs-2富集于心肌生长通路（p<0.001），体外缺氧模型验证IL-4可上调Ankrd1、Myh7等再生相关基因2-5倍。

微环境免疫调控网络
细胞互作分析揭示，治疗组内皮细胞（ECs）减少促纤维化信号Sema3分泌，同时增强血管稳态调节因子Npr1表达。细胞因子阵列显示梗死区IL-1β、CXCL7等炎性因子降低60%，而抗炎因子IL-10、TIMP-1升高2倍，形成促修复生态位。

这项研究首次证实：1）可降解微针系统能突破心外膜屏障实现精准免疫调控；2）IL-4时空特异性递送可同步激活心肌细胞增殖与抑制炎症恶性循环；3）大型动物实验验证了临床转化潜力。该技术为急性MI后心脏修复提供了"一贴双效"的创新策略，未来或可通过微创胸腔镜技术进一步优化给药方式。值得注意的是，研究采用雌性动物以避免性别差异干扰，但人类心肌细胞IL-4受体表达谱仍需深入验证。随着生物材料与免疫工程的融合发展，这种模块化设计理念有望拓展至其他器官再生领域。