暴露组学工具如何补充和丰富基因组研究：揭示基因-环境互作在慢性疾病中的关键作用

本文提出将暴露组学(exposomics)整合到多组学(multi-omics)范式，以全面解析慢性疾病的生物通路。研究人员通过生命历程框架和突破性工具，系统表征环境因素与基因组(GxE)的动态互作，发现暴露组特征可定位关键易感窗口、超越单一环境因素视角、提供无偏发现。该研究为整合遗传学与环境健康科学提供了新范式。

　　

在21世纪医学研究领域，一个令人困惑的现象持续存在：尽管人类基因组计划(HGP)完成了全基因组测序，但遗传因素对大多数慢性疾病的解释力却出人意料地有限。这种"遗传力缺失"现象引发科学家思考——我们是否忽略了什么关键因素？事实上，环境因素在疾病发生中的作用可能远超预期：1900-1999年间美国人均寿命的增长主要归功于环境改善，而1990-2015年公共卫生措施带来的健康收益也远超药物治疗效果。这些发现促使研究者重新审视"先天与后天"的古老命题。

塞浦路斯理工大学(Cyprus University of Technology)Konstantinos C. Makris教授团队联合哈佛大学、西奈山伊坎医学院等机构的研究人员，在《Cell Genomics》发表重要观点文章，系统阐述了暴露组学工具如何革新我们对慢性疾病的理解。研究指出，仅关注2%的蛋白质编码基因组远远不够，必须将动态变化的环境暴露纳入研究框架。就像荷兰人身高在2-3代内从欧洲最矮变为最高这样快速的变化，显然不能仅用遗传因素解释。该研究提出，暴露组学与多组学的整合，将帮助我们回答"环境因素在何时、何处、如何与基因互作"这一核心问题。

研究人员采用多种关键技术方法开展研究：1) 暴露组范围关联研究(ExWAS)用于无偏发现环境因素与疾病的关联；2) 高分辨质谱(HRMS)技术同时检测数千种生物标志物；3) 混合暴露统计模型(BKMR、LASSO等)分析多环境因素的联合效应；4) 生命历程框架追踪关键易感窗口期的暴露变化；5) 城市暴露组方法整合地理空间与社会经济数据。研究基于多项大型队列(如UK Biobank)和出生队列数据。

【BRINGING FORWARD THE VALUE OF THE HUMAN EXPOSOME CONCEPT】
研究揭示了暴露组学的五大独特价值：首先，它能精确定位基因-环境(GxE)互作的时空动态特征。例如，空气污染物与肺部受体的相互作用会随时间产生级联炎症反应，形成复杂的反馈循环。其次，突破传统"单一暴露-单一结局"的局限，采用混合暴露分析方法。第三，整合关键易感窗口期的多层级测量数据，如孕期环境暴露通过表观遗传调控影响后代健康（Barker假说）。

图示显示，相同的环境暴露在不同生命阶段（如A期与B期）可能产生完全不同的GxE互作效应。第四，提供无假设驱动的发现科学路径，如通过非靶向质谱发现新型生物标志物。第五，强调暴露组的动态本质，如昼夜节律紊乱可能改变环境毒性效应。

【Exposomics point#1: Where and when the biodynamic trajectories of GxE meet】
研究发现GxE互作存在显著时空特异性。在孟加拉国砷中毒研究中，AS3MT基因位点变异与无机砷代谢效率的关联，完美诠释了遗传易感性与环境暴露的交互作用。UK Biobank数据分析显示，吸烟暴露与多基因风险评分共同影响肺功能阻塞风险。研究人员强调，所有酶都来自基因编码，而其底物都来自环境，因此GxE互作具有生物学必然性。

【Exposomics point#2: Moving beyond the single-gene-and single-environmental-factor-centric views】
研究对比了多环境暴露评分(PXS)与多基因风险评分的预测效能。在糖尿病预测中，整合环境因素可显著提高模型准确性。研究人员开发了新型统计框架，能同时评估数百种环境化学物与非化学压力源（如社会歧视、噪音污染）的联合效应。

【Exposomics point#3: Integrating different levels of exposure measurement at critical windows of susceptibility】
研究强调内暴露组（如表观遗传标记）与外暴露组（如空气污染）的整合分析。新生儿出生后3个月的免疫发育被证明高度依赖微生物环境互作。通过递归量化分析，研究者发现重金属暴露的时间动态特征能预测自闭症发生风险。

【Exposomics point#4: Provides agnostic discovery mode and hypothesis-generating studies】
高维暴露组数据需要新型计算工具。研究应用机器学习算法分析城市暴露组的时空异质性，发现社区级环境特征与个体健康结局的关联模式。

研究结论指出，暴露组学将推动精准公共卫生实践：1) 识别不同社会经济群体的疾病易感性差异；2) 优化癌症治疗策略（如考虑PFAS等污染物对药效的影响）；3) 通过废水病原监测预测流行病趋势。研究人员强调，DNA序列本身不能预测慢性疾病风险，必须结合环境驱动的基因表达变化。欧盟议会和美国NIH已开始将暴露组学纳入健康政策框架。

该研究的里程碑意义在于：首次系统阐述了暴露组学如何填补"遗传力缺失"的空白，为理解复杂疾病提供了时空动态视角。正如研究者所言："没有暴露组学这一关键拼图，我们对人类健康的理解永远不可能完整"。这项工作标志着医学研究从静态基因序列分析，迈向基因-环境动态互作的新纪元。