综述：双调蛋白（Amphiregulin）：组织纤维化的潜在治疗靶点

本综述聚焦双调蛋白（AREG）在纤维化疾病中的关键作用，系统阐述其通过表皮生长因子受体（EGFR）信号通路介导的细胞特异性促纤维化机制。作为具有器官异质性的纤维化介质，AREG在病理条件下驱动疾病进展，而在生理状态下参与组织修复，这种双重功能提示靶向干预需兼顾治疗精准性与生理稳态维持。最新研究揭示了基于纳米载体递送、细胞特异性EGFR抑制等创新策略的转化潜力。

　　

Highlights
双调蛋白（Amphiregulin, AREG）的促纤维化作用呈现显著的器官与细胞特异性。在不同纤维化疾病模型中，AREG通过独特的细胞来源（如活化的成纤维细胞、免疫细胞）和下游效应机制（如EGFR/ERK信号轴激活）驱动细胞外基质沉积。值得注意的是，AREG在生理性修复与病理性纤维化中具有"双面刃"特性，这为开发时空特异性调控策略提供了理论依据。当前最具前景的干预手段包括：靶向特定细胞亚群的EGFR条件性敲除、响应微环境刺激的纳米颗粒药物递送系统等。

Abstract
作为EGFR家族配体，AREG在维持免疫平衡和损伤修复中发挥核心作用。最新动物模型研究显示，肺、肝、肾等器官纤维化进程中均检测到AREG表达显著上调。其促纤维化机制涉及：① 肌成纤维细胞活化增强胶原分泌；② 巨噬细胞向促炎表型极化；③ TGF-β₁/Smad与EGFR信号交叉对话。这种机制多样性提示，理想的AREG靶向疗法应当具备器官微环境响应能力——例如通过基质金属蛋白酶（MMP）敏感型纳米载体实现病变部位选择性释药。

现有证据表明，AREG的生物学效应高度依赖细胞背景：在急性损伤模型中促进上皮再生，但在慢性炎症条件下反而加速纤维化进程。这种"上下文依赖性"解释了为何传统EGFR抑制剂（如厄洛替尼）在临床试验中表现出组织特异性疗效差异。最新开发的时空精准调控技术，包括基于单细胞测序指导的细胞亚群靶向、光控药物释放系统等，为突破这一治疗困境提供了新思路。

值得注意的是，AREG介导的纤维化网络存在显著种属差异。小鼠模型中，AREG缺失可减轻博来霉素诱导的肺纤维化；但在人类特发性肺纤维化（IPF）组织样本中，AREG表达水平与疾病分期呈正相关。这种转化医学层面的差异提示，未来研究需加强类器官模型和人类组织验证的结合。

当前治疗策略的创新点集中于三大方向：① 设计靶向纤维病灶的pH响应型ARE