卡格列净通过调控COMT和乙酰胆碱酯酶改善鱼藤酮诱导的小鼠运动障碍：神经氧化应激的体内外机制研究

本研究针对帕金森病(PD)运动症状治疗难题，探索了降糖药卡格列净(CANA)对鱼藤酮诱导的PD模型小鼠的神经保护作用。通过行为学测试结合分子对接技术，发现CANA能显著改善运动功能障碍，其机制涉及抑制儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)活性、调节乙酰胆碱酯酶(AChE)及激活PI3K/AKT通路。该研究为SGLT2抑制剂在神经退行性疾病中的再定位应用提供了新证据。

　　

帕金森病作为第二大神经退行性疾病，其典型运动症状如震颤、肌强直和运动迟缓，源于黑质多巴胺能神经元的不可逆丢失。尽管现有药物能缓解症状，但无法阻止疾病进展。更棘手的是，环境毒素如鱼藤酮通过抑制线粒体复合物I诱发氧化应激，这一过程与散发性PD发病密切相关。面对这一治疗困局，来自尼日利亚奥巴费米·阿沃洛沃健康科学学院药理学系的Emmanuel Semasa Irokosu团队独辟蹊径，将目光投向了降糖药卡格列净——这种能穿透血脑屏障的SGLT2抑制剂，此前已被发现具有抗氧化和抗炎潜力。

研究人员采用多学科方法展开探索：通过21天鱼藤酮口服建立PD小鼠模型，结合转棒测试、旷场试验等行为学评估；采用ELISA检测中脑氧化应激标志物（GSH、MDA等）及多巴胺含量；并运用分子对接技术分析CANA与COMT、PI3K的相互作用。相关成果发表在《RPS Pharmacy and Pharmacology Reports》上，为老药新用提供了重要数据支撑。

行为学测试揭示运动功能改善
在旷场实验中，CANA(50-100 mg/kg)使鱼藤酮组小鼠的穿线次数增加47-73%，运动时间延长64-73%。转棒测试显示CANA将跌落潜伏期提升100-165%，水平横梁行走测试中滑步次数显著减少，表明其能有效改善运动协调性。

分子机制的多维度解析
生化分析显示CANA能逆转鱼藤酮导致的抗氧化酶（SOD、CAT）活性下降，使MDA水平降低28-50%。尤为关键的是，虽然鱼藤酮未改变COMT活性，但CANA表现出剂量依赖性抑制作用（25-100 mg/kg抑制28-50%），分子对接证实其与COMT的结合能（-8.5 kcal/mol）优于左旋多巴（-6.1 kcal/mol），形成9个氢键。

胆碱能系统的调控
研究首次报道CANA可逆转鱼藤酮导致的AChE活性降低（50-100 mg/kg提升70-77%），恢复多巴胺-乙酰胆碱平衡。对PI3K的高亲和力结合（-8.7 kcal/mol）提示其可能通过激活该通路发挥神经保护作用。

这项研究的重要意义在于：为PD治疗提供了新型多靶点干预策略——CANA不仅能调控多巴胺代谢关键酶COMT，还能改善胆碱能功能并激活生存信号通路。其分子对接结果与体内实验相互印证，为计算机辅助药物重定位提供了范例。未来研究可进一步探索CANA对α-突触核蛋白病理的影响，以及与其他抗PD药物的协同效应。