SGCE基因突变导致肌阵挛-肌张力障碍中内侧神经节隆起源GABA能神经元转录组紊乱及功能低下

本研究针对SGCE基因突变导致的肌阵挛-肌张力障碍(Myoclonus Dystonia)，通过患者来源iPSC和基因编辑胚胎干细胞模型，首次揭示了内侧神经节隆起(MGE)源GABA能抑制性神经元在疾病中的关键作用。研究发现SGCE突变导致神经元转录组紊乱、树突复杂性降低和电活动减弱，为理解运动障碍中兴奋/抑制失衡机制提供了新见解。该成果发表于《Brain》杂志，为靶向治疗开发奠定基础。

　　

肌阵挛-肌张力障碍是一种罕见的神经系统疾病，患者不仅表现出异常的运动症状，还常伴有精神障碍。这种疾病主要由SGCE基因突变引起，但长期以来，科学家们对其发病机制的认识仍存在诸多空白。以往研究多聚焦于兴奋性神经元的功能异常，而抑制性神经元在疾病中的作用却鲜有报道。卡迪夫大学心理医学与临床神经科学学部的研究团队通过创新性的干细胞模型，揭开了这一谜题。

研究人员利用患者来源的诱导多能干细胞(iPSC)和CRISPR/Cas9基因编辑的胚胎干细胞(hESC)，成功分化出内侧神经节隆起(MGE)源的GABA能抑制性神经元。通过单细胞RNA测序、钙成像、多电极阵列和膜片钳等技术，系统评估了SGCE突变对神经元发育和功能的影响。

研究首先证实SGCE突变不影响MGE源GABA能神经元的分化效率。免疫荧光染色显示，突变型和野生型细胞在早期(NKX2.1、FOXG1)和晚期(GAD67、GABA)发育标志物的表达上无显著差异。单细胞RNA测序进一步确认，这些细胞与人类胎儿MGE组织的转录组特征高度相似。

深入分析发现，SGCE突变导致神经元转录组发生显著改变。222个基因表达上调，112个基因下调。下调基因主要涉及轴突组织、突触信号传导和动作电位生成等关键功能。蛋白互作网络分析识别出多个枢纽基因，包括与细胞骨架结构相关的MAP1B、MAPT，与突触小泡释放相关的VAMP2、SYP，以及离子通道SCN2A、CACNA1A等。

在形态学层面，SGCE突变神经元的树突复杂性明显降低。Strahler分支分析显示，突变神经元的一级分支显著缩短，高级分支数量减少。Sholl分析进一步证实，突变显著降低了神经突的长度和分支数量。

功能研究发现，SGCE突变神经元表现出明显的电活动异常。钙成像显示，突变神经元对GABA刺激的钙响应幅度显著降低。膜片钳记录发现，突变神经元的动作电位幅度和最大上升斜率减小，重复放电能力下降。多电极阵列(MEA)记录显示，突变神经元的网络活动明显减弱，表现为放电频率和簇发频率降低。

这些发现为理解肌阵挛-肌张力障碍的发病机制提供了全新视角。研究表明，SGCE突变不仅导致兴奋性神经元过度活跃，还会引起抑制性神经元功能低下，这种双重打击共同破坏了神经网络的兴奋/抑制平衡。这一发现可能解释为何患者会出现运动过度等临床症状。

该研究的创新之处在于首次系统揭示了SGCE突变对抑制性神经元的影响，填补了该领域的研究空白。发现的分子变化可能代表了肌张力障碍谱系疾病的共同特征，为开发新型靶向治疗提供了理论依据。未来研究可进一步探索这些变化是否也存在于其他类型的肌张力障碍中，以及如何通过调节兴奋/抑制平衡来改善症状。

从临床转化角度看，这项研究具有重要价值。识别出的关键分子通路，如细胞骨架组织、突触小泡释放和离子通道功能等，都可能成为潜在的治疗靶点。特别是GABA能神经元功能低下的发现，提示增强抑制性神经传递可能是一种有前景的治疗策略。这些发现为开发精准治疗肌张力障碍的新方法奠定了重要基础。