先天性高胰岛素性低血糖症新发现：HADH基因突变与胰腺GLP-1受体过表达的临床意义

本研究报道了一例由新型HADH基因纯合突变（c.796G>T）导致的先天性高胰岛素性低血糖症（CHH），通过68Ga-DOTA-exendin PET/CT首次发现患者胰腺GLP-1受体（GLP-1R）弥漫性过表达。团队采用基因测序、酰基肉碱谱分析和分子影像技术，证实该突变通过影响短链羟酰辅酶A脱氢酶（SCHAD）功能引发胰岛素自主分泌，为CHH的分子诊断和靶向治疗提供了新依据。

　　

在新生儿低血糖的病因中，先天性高胰岛素性低血糖症（Congenital Hyperinsulinemic Hypoglycemia, CHH）因其复杂的遗传异质性和潜在致命风险备受关注。尽管已知约50%的病例由K_ATP通道（ABCC8/KCNJ11）等基因突变引起，仍有半数患者病因不明。更棘手的是，部分患者对标准治疗药物二氮嗪（Diazoxide）反应不佳，且长期反复低血糖导致强迫性进食引发肥胖等并发症。这些临床困境推动科学家不断探索新的致病基因和分子机制。

瑞士巴塞尔大学医院（University Hospital Basel）的内分泌研究团队在《The Journal of Clinical Endocrinology》发表了一项突破性发现。他们追踪了一个近亲结婚的土耳其家族中两名CHH患者长达30余年，通过全外显子测序锁定了一个从未报道的HADH基因纯合突变（c.796G>T），该突变导致短链羟酰辅酶A脱氢酶（SCHAD）C端49个氨基酸缺失。研究采用酰基肉碱谱分析证实患者存在特征性4-羟基丁酰肉碱升高，并创新性应用⁶⁸Ga-DOTA-exendin PET/CT显像技术，首次在SCHAD缺陷患者中发现胰腺GLP-1受体（GLP-1R）弥漫性过表达现象。

关键技术方法包括：1）对患者家系进行定向基因测序（ABCC8/HADH/KCNJ11）；2）通过UHPLC-MS/MS检测血浆酰基肉碱谱；3）采用⁶⁸Ga标记的GLP-1类似物进行胰腺分子影像学评估；4）长期随访记录患者对二氮嗪和生长抑素类似物的治疗反应。

临床特征与遗传分析
两名表兄弟患者均在新生儿期出现严重低血糖（血糖2.5 mmol/L伴不适当高胰岛素血症），符合典型CHH表现。基因检测发现患者1存在HADH c.796G>T突变，生物信息学分析显示该无义突变（p.Gly266Ter）截短了SCHAD蛋白的C端功能域。尽管患者2因白血病去世未能完成基因检测，但其临床表型与生化特征（如酰基肉碱谱异常）高度支持相同致病机制。

代谢与影像学发现
酰基肉碱谱显示患者血浆4-羟基丁酰肉碱浓度显著升高（0.27-0.43 μmol/L，正常<0.21），这与SCHAD酶缺陷导致的脂肪酸氧化障碍理论一致。更引人注目的是，⁶⁸Ga-DOTA-exendin PET/CT显示两名患者的胰腺SUV_max值分别达12.3和20.6，显著高于对照组（中位数8.0），提示GLP-1R表达水平异常升高。

治疗反应与机制探讨
长期随访显示，二氮嗪初始治疗有效但随年龄增长效果减退，添加生长抑素类似物后低血糖事件减少70%。分子机制上，研究者提出SCHAD缺陷通过解除对谷氨酸脱氢酶（GDH）的抑制，升高ATP/ADP比值，持续关闭K_ATP通道导致钙内流和胰岛素分泌。GLP-1R过表达可能与慢性高胰岛素血症激活cAMP/PKA/CREB信号通路或抑制FOXO-1转录因子有关。

这项研究首次将HADH突变、代谢紊乱与GLP-1R过表达三者联系起来，为CHH的分子诊断提供了新标志物（如血浆C4-OH酰基肉碱）。⁶⁸Ga-DOTA-exendin PET/CT的应用不仅为弥漫性胰岛增生提供了无创诊断工具，更揭示了GLP-1R可能成为新的治疗靶点。对临床实践的指导意义在于：对于二氮嗪疗效减退的CHH患者，应考虑基因检测联合生长抑素类似物治疗，并通过分子影像评估胰腺病变范围。未来研究需进一步阐明SCHAD-GDH-GLP-1R轴的具体调控机制，为开发精准疗法奠定基础。