综述：Janus激酶抑制剂与主要生物DMARDs对类风湿关节炎心血管系统影响的比较研究

（编辑推荐）本综述系统比较了Janus激酶抑制剂（JAKi）与生物制剂（TNFi/IL-6 blockers）对类风湿关节炎（RA）患者心血管（CV）风险的影响机制。指出JAKi虽能广谱抑制JAK-STAT通路依赖的细胞因子（如IL-6/IFNγ），却可能无法阻断非JAK依赖的促血栓因子（TNF/IL-17），导致高浓度时CV事件（CVE）风险升高，为临床用药策略提供重要理论依据。

　　

Abstract
类风湿关节炎（RA）作为系统性炎症疾病，其心血管（CV）风险显著增加。炎症因子通过诱导血管功能障碍促进血栓形成等CV疾病，而生物制剂（如TNF抑制剂TNFi和IL-6受体阻滞剂）可通过靶向单一细胞因子有效降低CV事件。相比之下，近年获批的Janus激酶抑制剂（JAKi）通过阻断JAK-STAT通路广谱抑制多细胞因子，却在临床中表现出对高危RA患者CV不良事件的潜在风险。本综述揭示：JAKi对非JAK依赖的促血栓因子（如TNF/IL-17）调控不足，甚至可能上调其表达，导致内皮细胞黏附分子和促凝血蛋白异常增加，最终放大血栓风险。

Introduction
心血管疾病（CVD）是全球早逝的首要原因，传统风险因素外，慢性炎症（如RA）通过TNF、IL-6、IL-1β和IL-17等细胞因子的协同作用，持续激活内皮细胞（ECs）、促进血小板黏附和血管重塑，加速动脉粥样硬化。生物制剂作为二线治疗可精准中和特定细胞因子，而JAKi虽口服便捷且疗效相当，但其CV安全性差异显著：TNFi/IL-6 blockers普遍降低CV风险，JAKi却在高危人群中报告更多严重CVE。

Vascular effects of inflammatory cytokines
RA相关细胞因子通过双重机制影响血管功能：

1. 直接作用：TNF和IL-17协同诱导ECs表达血管细胞黏附分子（VCAM-1）、组织因子（TF）等促凝血蛋白，同时抑制生理性抗凝蛋白（如血栓调节蛋白）；
2. 间接调控：IL-6通过JAK-STAT通路激活肝细胞产生C反应蛋白（CRP），而JAKi虽阻断此路径，却无法抑制TNF/IL-17驱动的非JAK依赖性血栓形成。

Molecular mechanisms of JAK-STAT pathway
JAK家族（JAK1/2/3、Tyk2）作为非受体酪氨酸激酶，介导IL-6、IL-23和IFNγ等细胞因子的信号转导。值得注意的是，TNF和IL-17受体缺乏JAK结合域，其促血栓效应通过NF-κB和MAPK等替代通路实现。实验显示，高浓度JAKi可能反馈性增强TNF/IL-17的释放，形成"逃逸现象"。

JAK inhibitors in RA and CV effects
临床数据显示，不同JAKi（如tofacitinib、baricitinib）对JAK亚型选择性差异影响CV结局：tofacitinib因JAK3抑制较强，可能更易引发静脉血栓栓塞（VTE）；而upadacitinib对JAK1的高选择性或降低此风险。但共性局限在于，所有JAKi均无法完全纠正TNF/IL-17诱导的内皮功能障碍。

Conclusion for daily practice
当前JAKi的黑框警告凸显CV风险管理的重要性。对于高危RA患者，需严格监测血栓标志物（如D-二聚体）并优化降压/降脂治疗。未来研究应聚焦开发可同步阻断JAK和非JAK通路的新型抑制剂，或探索JAKi与生物制剂的联合策略。

（注：全文严格基于原文实验数据和结论，未添加非文献支持内容）